[發(fā)明專利]溶血-Gb1作為可藥化靶標(biāo)的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780041341.5
• 申請(qǐng)日: 2017-07-03
• 公開（公告）號(hào): CN109416362B
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 克勞迪婭·科茲馬;彼得·鮑爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 先托基因有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): G01N33/68
• 分類號(hào): G01N33/68;A61K49/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 吳小明

本發(fā)明涉及溶血?Gb1作為藥物開發(fā)中的可藥化靶標(biāo)的體外用途，并且涉及用于治療和/或預(yù)防疾病的溶血?Gb1的拮抗劑，其中所述疾病是戈謝病或帕金森病。

本發(fā)明涉及溶血-Gb1(lyso-Gb1)的用途，溶血-Gb1的拮抗劑，溶血-Gb1的拮抗劑的用途，產(chǎn)生疾病動(dòng)物模型的方法，篩選適用于和/或能夠治療和/或預(yù)防疾病的藥劑的方法，以及評(píng)價(jià)藥劑在治療和/或預(yù)防疾病中的效果的方法。

現(xiàn)代藥物開發(fā)不再依賴于或多或少的探索式方法，而是通常涉及闡明疾病或病癥的分子機(jī)制、鑒定候選靶標(biāo)分子和評(píng)價(jià)所述靶標(biāo)分子。一旦這樣的經(jīng)驗(yàn)證的靶標(biāo)分子(在本文中也稱為靶標(biāo))是可用的，則可以測試針對(duì)其的候選藥物。在許多情況下，這樣的候選藥物是化合物文庫的成員，該化合物文庫可以由合成或天然化合物組成。組合文庫的使用也很常見。這樣的化合物文庫在本文中也稱為候選化合物文庫。雖然在過去這種方法已被證明是成功的，但是它仍然耗費(fèi)時(shí)間和金錢。目前，不同的技術(shù)應(yīng)用于靶標(biāo)識(shí)別和靶標(biāo)驗(yàn)證。

藥物開發(fā)的另一個(gè)先決條件是用于所討論的疾病或病癥的動(dòng)物模型的可用性。缺乏適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型增加了任何藥物開發(fā)的失敗的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵诤蜻x藥物的篩選、表征和評(píng)價(jià)中使用的基于細(xì)胞的測定與這樣的候選藥物在人體中的測試之間存在相當(dāng)大的差距，在基于細(xì)胞的測定中獲得的結(jié)果通常不允許對(duì)候選藥物在人體中的行為進(jìn)行全面且基于事實(shí)的預(yù)測。然而，分別針對(duì)所討論的疾病和病癥的動(dòng)物模型的質(zhì)量也是重要的。動(dòng)物模型越好地反映了在人中分別所討論的疾病和病癥的特質(zhì)，從候選藥物的測試中獲得的結(jié)果就越可靠，這顯著降低了候選藥物在治療人類患者中最終失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

在眾多人類疾病中，溶酶體貯積癥(lysosomal storage diseases)，在本文中也稱為溶酶體貯積病(lysosomal storage disorders)或LSD，是一組由溶酶體功能缺陷導(dǎo)致的罕見的遺傳性代謝病癥。當(dāng)機(jī)體細(xì)胞中的特定細(xì)胞器–溶酶體–功能失常時(shí)，導(dǎo)致LSD。一些比較突出的溶酶體貯積癥是戈謝病(Gaucher’s disease)和法布里病(Fabry disease)。

LSD是由通常由脂質(zhì)、糖蛋白或所謂的黏多糖的代謝所需要的單個(gè)酶的缺陷導(dǎo)致的溶酶體功能障礙所引起的。個(gè)別地，LSD以約1:10,000至1:250,000的頻率發(fā)生，然而，作為一個(gè)組來看，發(fā)病率為約1:5,000。這些病癥中的大部分是常染色體隱性遺傳的；然而，少部分是X連鎖遺傳的，如法布里病和亨特綜合征(Hunter syndrome)。

同其他遺傳病一樣，個(gè)體典型地從其父母遺傳溶酶體貯積癥。盡管每種病癥是由翻譯成酶活性缺陷的不同的基因突變導(dǎo)致，但是它們均具有共同的生物化學(xué)特征–幾乎所有的溶酶體病癥都是由溶酶體內(nèi)部異常的物質(zhì)積聚產(chǎn)生的。

溶酶體貯積癥主要影響兒童，并且他們通常在年輕和不可預(yù)知的年齡死亡，許多在出生幾個(gè)月或幾年內(nèi)死亡。許多其他兒童在患有特定病癥的各種癥狀的幾年后死于該疾病。

取決于特定病癥以及其他變量如發(fā)病年齡，溶酶體貯積癥的癥狀有所不同，并且可以從輕微到嚴(yán)重。它們可以包括發(fā)育遲緩(developmentaldelay)、運(yùn)動(dòng)障礙(movementdisorders)、發(fā)作(seizures)、癡呆(dementia)、耳聾(deafness)和/或失明(blindness)。一些患有溶酶體貯積癥的人具有腫大的肝臟(肝大(hepatomegaly))和腫大的脾臟(脾大(splenomegaly))、肺和心臟問題以及發(fā)育異常的骨骼。

迄今為止，盡管對(duì)一些適應(yīng)證已經(jīng)使用骨髓移植和酶替代療法(縮寫為ERT)取得了良好的成功，但是對(duì)于溶酶體貯積癥沒有針對(duì)病因的治愈，并且治療主要是針對(duì)癥狀的。另外，在專門的中心對(duì)多種這些疾病進(jìn)行臍帶血移植。另外，目前正針對(duì)這些疾病中的一些疾病評(píng)估底物減少療法(substrate reduction therapy，縮寫為SRT)，這是一種用于減少貯存物質(zhì)的積聚的方法。此外，正針對(duì)這些病癥中的某些病癥檢驗(yàn)伴侶分子療法，這是一種用來穩(wěn)定患者產(chǎn)生的缺陷酶類的技術(shù)?；虔煼?gòu)成了這些疾病的治療的另一種選擇。