[發明專利]前列腺素E合成酶抑制劑及使用其的方法

有效

• 申請號: 201780040636.0
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN109563053B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發明（設計）人: 戰長國;鄭方;丁凱;周子元
• 申請（專利權）人: 肯塔基大學研究基金會
• 主分類號: C07D239/60
• 分類號: C07D239/60;A61K31/427;A61K31/513
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 羅達;安玉

本發明提供可以抑制微粒體前列腺素E合酶?1(mPGES?1)的化合物和組合物。所述化合物和組合物可以減輕個體的炎癥，例如由炎性病癥或其癥狀引起的炎癥。本發明還提供包含該化合物的藥物組合物。此外，本發明提供用于減少炎癥和/或抑制mPGES?1的方法。該方法可包括向個體施用有效量的組合物。

相關申請

本申請要求2016年6月28日提交的美國第62/355,739號臨時專利申請的權益，其全部公開內容通過引用整體并入本文。

技術領域

本發明公開的主題涉及前列腺素E合酶(PGES)抑制劑，特別是微粒體PGES-1(mPGES-1)抑制劑。本發明公開的主題的實施方案還涉及使用mPGES-1抑制劑治療有需要的個體的炎性病癥的方法。

背景技術

前列腺素E₂(PGE₂)是具有多種生物活性的最重要的前列腺素類之一。¹PGE₂的生物合成途徑已被充分表征并涉及三種連續的酶促作用。²該途徑的第一步涉及通過磷脂酶A₂(PLA₂)的作用釋放來自膜的花生四烯酸。²然后通過環氧合酶COX-1或COX-2的作用將AA轉化為前列腺素H₂(PGH₂)。²最后，PGH₂通過末端前列腺素E合酶(PGES)酶，³特別是微粒體PGES-1(mPGES-1)⁴的作用被轉化為PGE₂。已知mPGES-1與COX-2^5-6偶聯并在大量病癥中起關鍵作用，所述病癥包括炎癥、關節炎、發熱、疼痛、癌癥、中風、骨病。^7-13人類mPGES-1已被公認為上述疾病的下一代療法的有希望的目標。¹⁴

目前可獲得的非甾體抗炎藥(NSAID)抑制環氧酶(COX)-1或COX-2或兩者。¹⁵這些抑制劑具有幾種有害的副作用，包括潰瘍、胃腸道內出血或心血管事件的風險增加。¹⁶由于副作用引起的羅非昔布(Vioxx)的召回進一步突出了開發改進的、更安全的抗炎藥物的必要性。¹⁵COX抑制劑可防止PGH₂下游的所有前列腺素的產生，從而導致大量的問題。例如，據報道阻斷前列腺素-I₂(PGI₂)的產生在心血管事件中發揮作用。¹⁷與COX抑制不同，末端mPGES-1抑制只會阻止PGE₂的產生而不影響包括PGI₂的其他前列腺素的正常產生。報告的敲除研究發現mPGES-1是炎癥(pyresis)中的中心轉換因素(central switch)。¹⁸mPGES-1敲除研究還顯示膠原誘導的關節炎模型中炎癥反應減少。¹⁹據報道，與COX-2相比，mPGES-1缺陷型小鼠存活、可育且具有正常表型。據報道，在mPGES-1無效小鼠中誘導的缺血性中風顯示梗死面積和體積明顯減少。^10,14因此，預期mPGES-1抑制劑保留作為COX抑制劑的抗炎作用而沒有COX抑制劑的副作用。