[發明專利](+)表兒茶素及其類似物的用途

在審

• 申請號: 201780038942.0
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN109415400A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 桑迪普·杜加爾;弗雷德里克·喬治·施賴納;索杜塔·森
• 申請（專利權）人: 斯法爾制藥私人有限公司
• 主分類號: C07H17/06
• 分類號: C07H17/06;A61K31/00;C07D311/74;C07D311/62;C07D311/64
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 孫微;金小芳

本發明涉及(+)表兒茶素相對于(?)表兒茶素的增強的活性。本發明涉及式(I)的(+)表兒茶素的新型類似物，其能夠增強(+)表兒茶素的藥代動力學從而增強(+)表兒茶素的藥效學。本發明涉及式(I)的(+)表兒茶素類似物。本發明的類似物的通式結構可由式(I)表示：式(I)中的A和B獨立地為OR1，并且C和D獨立地為OH；其中R1獨立地為C1至C10的低級直鏈或支鏈無環烷基或環狀烷基，或R1選自包括羥基丁酸、二氯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸的組中。

技術領域

本發明公開了(+)表兒茶素和表兒茶素的(+)異構體類似物的用途。

背景技術

多酚類天然產物由于其在各種生物通路中的效用、其在食品中的出現及其與人類健康的相關性而十分重要。多酚的多酚單體單元上的取代基的立體化學可以用它們的相對立體化學來描述，“α/β”或“順式/反式”。術語“阿爾法”(α)表示取代基的取向在黃烷醇環的平面之下，而“貝塔”(β)表示取代基的取向在環的平面之上。術語“順式”表示兩個取代基的取向在環的同一面上，而“反式”表示兩個取代基的取向在環的相對面上。

兒茶素具有兩個苯環和在碳3上具有羥基的二氫吡喃雜環(C環)。A環類似于間苯二酚部分，而B環類似于兒茶酚部分。分子上有兩個手性中心，在碳2和碳3上。因此，其有四種非對映異構體。異構體中的兩種呈反式構型，稱為兒茶素，而另外兩種呈順式構型，稱為表兒茶素。

(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素是可可豆中最豐富的天然存在的差向異構體。在生物合成期間，兒茶素和表兒茶素主要合成為(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素。然而，某些植物如斑點矢車菊(Centaurea maculosa，Lam.)表明存在外消旋兒茶素，并且在瓜拉那種子(Paullinia cupana var.sorbilis)中發現過(+/-)-兒茶素和(+/-)-表兒茶素這兩者。

由于兒茶素和表兒茶素具有兩個手性中心；因而它們的性質取決于分子的構象。由于(-)-表兒茶素是主要在可可豆或茶葉中合成或在可可豆或茶葉中存在可獲得的表兒茶素的差向異構體，因而所測試的生物活性的大多數報道都是針對該異構體。在現有技術中沒有充分記載表兒茶素作為其單獨的差向異構體和/或外消旋混合物的活性。現有技術公開了類黃酮家族的天然存在的成員，由于(-)-表兒茶素在體外和體內誘導線粒體的生物發生，因而實現了成功治療與線粒體耗竭相關的疾病，如肌營養不良。許多論文和專利討論了類黃酮化合物作為抗氧化劑或抗癌劑的廣泛應用。教導該技術的現有技術未以具有獨特活性而區分手性類黃酮。也沒有任何關于獨特類黃酮的立體選擇性的報道。相反地，它們的效果通常被描述為歸因于類黃酮類的所有成員。現有技術中有報道指出，表兒茶素(-)異構體(天然存在于可可豆、綠茶和其他多酚類植物來源中)可預防急性線粒體損傷，包括線粒體通透性穿孔的形成，其通過使電解質能夠非特異性擴散進入線粒體而損害線粒體的功能，并且表兒茶素的(-)-異構體能夠在體內模型中誘導線粒體的生物發生(參見WO 2012/170430和WO 2013/142816)。在現有技術中，異構體之間活性的差異也是未知的并且沒有記載。

隨著寡聚度的增大，來自天然來源的純多酚的分離和獲得變得困難，并且這成為缺乏關于表兒茶素對映異構體活性的立體化學差異的信息的原因之一，因此合成多酚是優選的。此外，當臨床使用時，此類多酚具有某些缺點，如藥代動力學特征差。因此，需要改善多酚的藥代動力學特征。

合成的差向異構體的生產方法的一個結果是能夠構建立體化學定義的苯酚的新的化學類似物?？梢允褂枚喾拥念愃莆?，通過延長母體藥物的半衰期來改善多酚的藥代動力學特征，這將有助于降低實現理想效果所需要的劑量數量，和/或得到更有效和/或更安全的藥物。

有一些現有技術描述了表兒茶素的類似物(WO 2014/162320)，申請人公開了具有生物活性的天然類黃酮酚類的某些新型類似物，但該申請沒有公開立體異構型(stereoisoform)在活性中的重要性，該申請也沒有公開這些類似物的活性模式。