[發(fā)明專利]手性吡咯并嘧啶化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780037151.6
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號: CN109311892B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張喜全;張愛明;周舟;姚華東;解杰
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司;連云港潤眾制藥有限公司;首藥控股（北京）有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種手性吡咯并嘧啶化合物的制備方法及相關(guān)中間體。該方法使式A化合物與式6化合物或其鹽反應(yīng)得到式7化合物或式14化合物以及由式7化合物或式14化合物制備得到式Ⅰ化合物，以及所用中間體、中間體的制備方法和中間體在制備式Ⅰ化合物中的用途。所述制備方法具有步驟簡短、高立體選擇性、原子利用率高、反應(yīng)條件溫和、后處理簡便的特點(diǎn)，避免使用價(jià)格昂貴的不對稱反應(yīng)催化劑，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2016年06月16日向中國國家知識產(chǎn)權(quán)局提交的第201610432126.5號中國專利申請的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，所述申請公開的內(nèi)容通過引用整體并入本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請屬于藥物合成領(lǐng)域，具體而言，本申請涉及手性吡咯并嘧啶化合物的制備方法及相關(guān)中間體。

背景技術(shù)

蛋白激酶(Protein kinases，PK)又稱蛋白質(zhì)磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一類催化蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)的酶。蛋白激酶通過催化蛋白的磷酸化從而發(fā)揮其生理學(xué)功能，包括細(xì)胞生長、存活和分化、器官形成和形態(tài)變化、新血管的生成、組織修復(fù)和再生。除了正常生理功能外，許多蛋白激酶在人類的疾病(例如癌癥)中起著重要的作用。蛋白激酶的一個(gè)亞組致癌蛋白激酶在失調(diào)時(shí)可引起腫瘤的形成和生長，并進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移和發(fā)展。迄今，致癌蛋白激酶是癌癥疾病治療最重要的靶標(biāo)之一。

蛋白激酶可分為受體型和非受體型。非受體型酪氨酸激酶(PTK)的亞家族中包括兩面神激酶(JAK)，對于非受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)情況可參見Bolen JB.Nonreceptortyrosine protein kinases.Oncogene.1993，8(8)：2025-31。

兩面神激酶(Janus kinase，JAK)是一類非受體型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于細(xì)胞內(nèi)，通過JAK-STAT通路傳導(dǎo)細(xì)胞因子刺激信號。JAK-STAT通路將細(xì)胞外的化學(xué)信號經(jīng)細(xì)胞膜傳導(dǎo)入位于細(xì)胞核內(nèi)DNA上的基因啟動(dòng)子上，最終影響細(xì)胞中DNA轉(zhuǎn)錄與活性水平發(fā)生改變。JAK-STAT通路由三個(gè)主要部分組成：1)受體；2)兩面神激酶(JAK)和3)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)。所述受體可由干擾素、白細(xì)胞介素、生長因子或其它化學(xué)信使激活，激活導(dǎo)致JAK自身磷酸化；接下來STAT蛋白與磷酸化受體結(jié)合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白從受體上分離、二聚并易位到細(xì)胞核中，以結(jié)合到特異性DNA位點(diǎn)并改變轉(zhuǎn)錄(Scott，M.J.，C.J.Godshall et al.(2002).“Jaks，STATs，Cytokines，and Sepsis”ClinDiagn Lab Immunol 9(6)：1153-9)。

JAK家族在涉及免疫應(yīng)答的細(xì)胞增殖和功能性細(xì)胞因子依賴性調(diào)節(jié)中產(chǎn)生作用。目前，有四種已知的哺乳動(dòng)物JAK家族成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase 2)。JAK蛋白的大小范圍在120-140kDa，其包含7個(gè)保守的JAK同源性(JH)結(jié)構(gòu)域；其中之一為功能性催化激酶結(jié)構(gòu)域，而另一個(gè)為假性激酶(pseudokinase)結(jié)構(gòu)域，其有效地發(fā)揮調(diào)節(jié)功能和/或作為STAT的停靠位點(diǎn)起作用(Scott，Godshall et al.2002，supra)。

目前，多種兩面神激酶的抑制劑已有報(bào)道，其中申請日為2014年12月16日、申請?zhí)枮?01410784461.2中國專利申請中公開了多個(gè)JAK抑制劑(在此全文引入作為參考)，包括如下式I所示的(3R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-環(huán)戊基丙腈化合物：

式I所示化合物是手性化合物，需要開發(fā)收率高、手性純度高、原子經(jīng)濟(jì)性好的制備方法。

發(fā)明概述