[發(fā)明專利]手性吡咯并嘧啶化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780037151.6
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號: CN109311892B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張喜全;張愛明;周舟;姚華東;解杰
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司;連云港潤眾制藥有限公司;首藥控股（北京）有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種式I化合物的制備方法，其包括使式A化合物與式6化合物或其鹽反應(yīng)得到式7化合物或式14化合物以及由式7化合物或式14化合物制備得到式I化合物：

其中，R₁選自H或氨基保護基；R_A選自H或CH₃。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其包括使式5化合物與式6化合物或其鹽反應(yīng)得到式7化合物以及由式7化合物制備得到式I化合物：

其中，R₁選自H或氨基保護基。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述由式7化合物制備得到式I化合物的過程包括a)羧基轉(zhuǎn)化為酰胺基的反應(yīng)、b)酰胺基轉(zhuǎn)化為氰基的反應(yīng)、c)對吡唑環(huán)上氨基連接保護基的反應(yīng)、d)脫除吡唑環(huán)上氨基的保護基的反應(yīng)和/或e)脫除R₁的反應(yīng)。

4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中當(dāng)所述式7化合物中R₁為氨基保護基時，所述由式7化合物制備得到式I化合物包括以下步驟：(1)對所述式7化合物的吡唑環(huán)上的氨基連接保護基；(2)將由步驟(1)所得的化合物上的羧基轉(zhuǎn)化為酰胺基；(3)將由步驟(2)所得的化合物上的酰胺基轉(zhuǎn)化為氰基；(4)脫除由步驟(3)所得化合物的吡唑環(huán)上的氨基保護基，以及(5)在步驟(1)之前、或步驟(1)之后步驟(2)之前、或步驟(2)之后步驟(3)之前、或步驟(3)之后步驟(4)之前、或步驟(4)之后，或與步驟(4)同時發(fā)生的脫除R₁。

5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中當(dāng)所述式7化合物中R₁為H時，所述由式7化合物制備得到式I化合物包括以下步驟：(1)對所述式7化合物的吡唑環(huán)上的氨基連接保護基；(2)將由步驟(1)所得的化合物上的羧基轉(zhuǎn)化為酰胺基；(3)將由步驟(2)所得的化合物上的酰胺基轉(zhuǎn)化為氰基；和(4)脫除由步驟(3)所得化合物的吡唑環(huán)上的氨基保護基。

6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，所述式5化合物與式6化合物的摩爾比為1.0:1.0～5.0。

7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，所述式5化合物與式6化合物的摩爾比為1.0:1.0～3.0。

8.如權(quán)利要求2所述的制備方法，所述式5化合物與式6化合物的摩爾比為1.0:1.0～2.0。

9.如權(quán)利要求2所述的制備方法，所述式5化合物與式6化合物的摩爾比為1.0:1.2。

10.如權(quán)利要求2所述的制備方法，所述式5化合物與式6化合物或其鹽反應(yīng)得到式7化合物的反應(yīng)在中性或堿性條件下進行。

11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，所述堿性條件由加入下述堿試劑實現(xiàn)：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、丙酸鈉、丙酸鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺或DBU。

12.如權(quán)利要求10所述的制備方法，所述堿性條件由加入下述堿試劑實現(xiàn)：乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、丙酸鈉、丙酸鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。

13.如權(quán)利要求10所述的制備方法，所述堿性條件由加入下述堿試劑實現(xiàn)：乙酸鈉或乙酸鉀。

14.如權(quán)利要求11所述的制備方法，式5化合物與堿試劑的摩爾比為1.0:1.0～5.0。

15.如權(quán)利要求11所述的制備方法，式5化合物與堿試劑的摩爾比為1.0:1.0～3.0。