[發明專利]鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑的晶型

有效

• 申請號: 201780032964.6
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號: CN109476624B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 舒楚天;王振華
• 申請（專利權）人: 吉林惠升生物制藥有限公司;北京惠之衡生物科技有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07D207/16;A61K31/401;A61K31/351;A61P3/04;A61P3/10;A61P5/50
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 閆業超;林遠成

本發明公開了鈉?葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑的L?脯氨酸共結晶體的晶型、其制備方法、藥物組合物及應用。具體地涉及鈉?葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑的式(1)所示化合物(2S,3R,4R,5S,6R)?2?(3?(4?(((1R,3s,5S)?二環[3.1.0]己烷?3?基)氧基)芐基)?4?氯苯基)?6?(羥甲基)四氫?2H?吡喃?3,4,5?三醇的L?脯氨酸共結晶體的晶型、其制備方法、藥物組合物和應用。

1、技術領域

本發明涉及一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑的L-脯氨酸共結晶體的晶型、制備方法、藥物組合物，以及其在制備用于治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病及其并發癥、胰島素抗性疾病和/或肥胖的藥物中的用途。

2、背景技術

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)是一個新型的糖尿病治療靶點，其抑制劑通過作用于SGLT-2轉運體抑制腎糖的重吸收來治療高血糖，為糖尿病的治療提供了新的途徑。盡管這個途徑并不能直接作用于II型糖尿病的病理生理學，但是通過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，會引起凈能量的不足，促進體重下降并間接改善肥胖癥狀。SGLT-2抑制劑與其他抗糖尿病藥物相比，具有以下優勢：改善β細胞功能，改進胰島素抵抗；減少了水鈉潴留的可能性，降低了引起心血管類疾病的風險。式(1)所示的化合物(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-二環[3.1.0] 己烷-3-基)氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(說明書中簡稱式(1)化合物，在專利申請201410004395.2中已有描述)為SGLT-2抑制劑類化合物，對SGLT-2有很高的選擇性，并且在體內具有良好的藥代動力學性質。

晶型的研究在藥物研發過程中發揮著重要的作用，為了滿足制劑、生產、運輸等情況的要求，我們對式(1)化合物的晶型進行了研究，以期發現具有良好性質的晶型。

3、發明內容

本發明人在對式(1)化合物的研究過程中，發現了式(1)化合物的L-脯氨酸的共結晶體，并確認了晶型Ⅰ。

本發明涉及式(1)所示的SGLT-2抑制劑 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-二環[3.1.0]己烷-3-基)氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇的L-脯氨酸共結晶體的晶型。本發明還涉及晶型的制備方法，包含晶型的藥物組合物，以及該晶型在預防和/或治療非胰島素依賴型糖尿病及其并發癥、胰島素抗性疾病和/或肥胖的藥物中的應用。

本發明提供式(1)所示化合物的L-脯氨酸共結晶體的晶型Ⅰ，其中式(1)化合物與L-脯氨酸的摩爾比為1:3-1:1，優選1:2。

本發明提供式(1)所示化合物的L-脯氨酸共結晶體的晶型Ⅰ：使用Cu-Kα輻射，以2θ角度(°)表示的X-射線粉末衍射在4.0±0.2°、 17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.7±0.2°處有特征峰。

所述的式(1)化合物的L-脯氨酸共結晶體的晶型Ⅰ，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度(°)表示的X-射線粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，還在12.5±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°處有特征峰。

所述的式(1)化合物的L-脯氨酸共結晶體的晶型Ⅰ，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度(°)表示的X-射線粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，還在11.3±0.2°、16.5±0.2°、24.2±0.2°處有特征峰。

所述的式(1)化合物的L-脯氨酸共結晶體的晶型Ⅰ，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度(°)表示的X-射線粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，還在15.5±0.2°、19.0±0.2°、22.7±0.2°處有特征峰。