[發(fā)明專利]SMA的新型治療

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780032234.6
• 申請(qǐng)日: 2017-05-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109152788A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 托馬斯·布萊特勒;凱瑟琳·多蘿西·麥卡錫;帕特里夏·桑沃德迪克雷;弗蘭齊斯卡·舍德里施塔克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/575
• 分類號(hào): A61K31/575;A61P21/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 吳小明;柳春琦

本發(fā)明涉及在治療脊髓性肌萎縮(SMA)中使用的奧利索西、其在治療SMA中使用的藥物組合物、其治療方法。

本發(fā)明涉及在治療脊髓性肌萎縮(SMA)中使用的奧利索西(olesoxime)、其在治療SMA中使用的藥物組合物、其治療方法。

脊髓性肌萎縮(SMA)以其最廣泛的含義描述了以脊髓和腦干中進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷為特征的多種遺傳性和獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，其造成肌無(wú)力和肌萎縮。SMA的特征在于α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元自脊髓前角的變性，導(dǎo)致肌萎縮并且導(dǎo)致癱瘓。因此，此α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性實(shí)質(zhì)性地?fù)p害患者的生命預(yù)后。在健康受試者中，這些神經(jīng)元將來(lái)自大腦的信息傳遞給肌肉，導(dǎo)致后者的收縮。在缺乏這樣的刺激下，肌肉萎縮。隨后，除了肌肉，并且更特別地軀干、上臂和大腿的全身無(wú)力和萎縮之外，這些病癥可能伴隨嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)問(wèn)題。

嬰兒SMA是這種神經(jīng)退行性病癥的最嚴(yán)重形式。癥狀包括肌無(wú)力、肌張力低下、哭泣無(wú)力、跛行或摔倒傾向、吮吸或吞咽困難、肺或咽喉中分泌物積累、攝食困難和對(duì)呼吸道感染敏感度提高。腿部往往比手臂更無(wú)力，并且不能達(dá)到發(fā)育標(biāo)志，如抬頭或坐起。一般地，癥狀出現(xiàn)得越早，壽命就越短。由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞惡化，所以隨后不久出現(xiàn)癥狀。所述疾病的嚴(yán)重形式是致死的，并且所有形式均無(wú)已知的治愈。SMA的進(jìn)程直接與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞惡化速度和所導(dǎo)致的虛弱嚴(yán)重度相關(guān)。患有嚴(yán)重形式的SMA的嬰兒由于支持呼吸的肌肉無(wú)力而經(jīng)常死于呼吸道疾病。患有較輕形式的SMA的兒童存活時(shí)間較長(zhǎng)，但是他們可能需要廣泛的醫(yī)療支撐，尤其是那些處于病癥譜的更嚴(yán)重末期的患者。SMA病癥的臨床譜已被分成下列五組。

1)0型SMA(子宮內(nèi)SMA)是最嚴(yán)重的疾病形式并且在出生前開(kāi)始。通常，0型SMA的首次癥狀是可以首先在妊娠30至36周之間觀察到的胎兒運(yùn)動(dòng)減少。出生后，這些新生兒很少運(yùn)動(dòng)并且吞咽和呼吸困難。

2)I型SMA(嬰兒SMA或韋-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease))在0至6個(gè)月出現(xiàn)癥狀，該類型的SMA也是非常嚴(yán)重的。患者永遠(yuǎn)不能實(shí)現(xiàn)坐起，并且由于無(wú)呼吸支持，死亡通常發(fā)生在頭2年。

3)II型SMA(中度SMA)的發(fā)病年齡在7-18個(gè)月。患者能夠?qū)崿F(xiàn)無(wú)支持坐起，但是無(wú)法獨(dú)立站立或行走。該組的預(yù)后很大程度上依賴于呼吸相關(guān)的程度。

4)III型SMA(青少年SMA或庫(kù)-韋二氏病(Kugelberg-Welander disease))通常在18個(gè)月后確診。3型SMA個(gè)體在疾病過(guò)程期間在某些時(shí)候能夠獨(dú)立行走，但是在青年或成年期間通常會(huì)依靠輪椅。

5)IV型SMA(成年發(fā)病的SMA)。無(wú)力通常在青春期后期在舌、手或足中開(kāi)始，然后發(fā)展至身體的其他區(qū)域。成年SMA的過(guò)程更緩慢并且對(duì)預(yù)期壽命沒(méi)有或幾乎沒(méi)有影響。

脊髓性肌萎縮的所有形式都伴隨著在神經(jīng)元自脊髓前角的變性之后的進(jìn)行性肌無(wú)力和萎縮。SMA當(dāng)前構(gòu)成嬰兒死亡率的最常見(jiàn)原因之一。其同樣在世界的所有地區(qū)影響女孩或男孩，其患病率為1/6000至1/10000。

當(dāng)前還不存在有效治療以檢查神經(jīng)元變性。用于保護(hù)神經(jīng)元免于死亡的治療方式是提供神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白。

奧利索西已在臨床II期作為細(xì)胞保護(hù)劑被考察。推測(cè)的奧利索西的作用機(jī)制與保護(hù)SMN神經(jīng)元缺乏的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元免于神經(jīng)變性有關(guān)。

對(duì)年齡在3至25歲的SMAII型和III型患者進(jìn)行關(guān)于奧利索西的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的2期研究(NTC01302600)。試驗(yàn)顯示，以10mg/kg/天的劑量的奧利索西100mg/ml口服液體混懸液制劑被良好耐受，并且證實(shí)保持運(yùn)動(dòng)功能的潛力。該研究的成果似乎表明，另外的考察可能對(duì)于奧利索西的開(kāi)發(fā)是有益的。

在分析數(shù)據(jù)后令人驚訝地，鑒定了通過(guò)將劑量顯著地增大至高于15mg/kg/天，特別地15mg/kg/天至40mg/kg/天將有可能改善運(yùn)動(dòng)功能。尤其是，預(yù)期在20mg/kg/天至30mg/kg/天的劑量下觀察到最大效果。