[發明專利]美沙拉嗪的口服藥物組合物

有效

• 申請號: 201780031230.6
• 申請日: 2017-04-18
• 公開（公告）號: CN109310642B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: A.C.Y.梁;V.丁加里
• 申請（專利權）人: 費靈有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/48;A61K31/606
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張宇騰;楊思捷

本文描述了用于口服施用美沙拉嗪的藥物組合物，以及制備此類藥物組合物的方法，以及使用它們的治療方法。該組合物包含美沙拉嗪的延遲立即釋放和延遲延長釋放制劑。

相關申請

本申請要求2016年4月19日提交的美國臨時申請62/324,416的優先權，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本文描述了用于口服施用美沙拉嗪的藥物組合物，以及制備此類藥物組合物的方法，以及使用它們的治療方法。

背景技術

美沙拉嗪(也稱為5-氨基-2-羥基苯甲酸，5-ASA或馬沙拉嗪)是一種抗炎藥，用于治療炎性腸病，如潰瘍性結腸炎和輕度至中度克羅恩病。美沙拉嗪對這些病癥的活性主要是局部的，因此美沙拉嗪通常通過劑型和給藥途徑給藥，所述給藥途徑將美沙拉嗪遞送至所需的活性部位，例如結腸或小腸。因此，美沙拉嗪可以各種劑型被利用，包括oraland直腸制劑，以及具有不同釋放機制的制劑，例如時間依賴性/pH非依賴性釋放機制(如)和pH依賴性釋放機制(如或)。目前可獲得的美沙拉嗪口服劑型包括單一片劑、珠粒和膠囊。

然而，仍然需要用于口服施用具有不同釋放特征的美沙拉嗪的藥物組合物，因為患有炎性腸病的患者表現出在位置和程度上不同的胃腸道癥狀。

發明內容

在一個方面，本文提供了用于向受試者口服施用美沙拉嗪的單位劑量藥物產品，其包含(a)多個延遲立即釋放小片，其包含含有設置有pH依賴性腸溶包衣的美沙拉嗪的壓縮基質，其中延遲立即釋放小片在遠端回腸選擇性地釋放美沙拉嗪；和(b)多個延遲延長釋放小片，其包含含有美沙拉嗪的壓縮基質，所述美沙拉嗪設置有內部pH依賴性延長釋放包衣和外部pH依賴性腸溶包衣，其中所述延遲延長釋放小片在結腸中選擇性地釋放美沙拉嗪；其中單位劑量藥物產品中(a)和(b)的相對量使得在單位劑量藥物中提供的美沙拉嗪的10至90％w/w存在于延遲延長釋放小片(b)中，并且

單位劑量藥物產品中美沙拉嗪的總量為約0.4至約6g。

在一些實施方案中，延遲立即釋放小片在約5.5或更高的pH下釋放美沙拉嗪。在一些實施方案中，當根據USP Type 1 Basket在37℃和100rpm下在500mL溶解介質中進行體外溶解測試——pH 1.2緩沖液2小時，然后pH 4.5緩沖液2小時，接著pH 6.8緩沖液2小時，所述延遲立即釋放小片在pH 1.2和pH 4.5下基本上不顯示美沙拉嗪的釋放，并且在pH 6.8下在120分鐘內基本上釋放所有美沙拉嗪。在一些實施方案中，當根據USP Type 1 Basket在37℃和100rpm下在500mL溶解介質中進行體外溶解測試——pH 1.2緩沖液2小時，然后pH4.5緩沖液2小時，接著pH 6.8緩沖液2小時，所述延遲立即釋放小片在pH 1.2和pH 4.5下基本上不顯示美沙拉嗪的釋放，并且在pH 6.8下在90分鐘內基本上釋放所有美沙拉嗪。

在一些實施方案中，延遲立即釋放小片在約5.5或更高的pH下釋放美沙拉嗪。在一些實施方案中，當根據USP Type 1 Basket在37℃和100rpm下在500mL溶解介質中進行體外溶解測試——pH 1.2緩沖液2小時，然后pH 4.5緩沖液2小時，接著是pH 7.0緩沖液，所述延遲立即釋放小片在pH 1.2和pH 4.5下基本上不顯示美沙拉嗪的釋放，并且在pH 7.0下在120分鐘內基本上釋放所有美沙拉嗪。在一些實施方案中，當根據USP Type 1 Basket在37℃和100rpm下在500mL溶解介質中進行體外溶解測試——pH 1.2緩沖液的2小時，然后pH4.5緩沖液2小時，接著pH 7.0緩沖液，所述延遲立即釋放小片在pH 1.2和pH 4.5下基本上不顯示美沙拉嗪的釋放，并且在pH 7.0下在90分鐘內基本上釋放所有美沙拉嗪。