[發(fā)明專利]含有度他雄胺和坦索羅辛的硬膠囊復(fù)合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780029107.0
• 申請日: 2017-03-16
• 公開（公告）號: CN109152743B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李炳俊;金唇哲;金載鎬;金用鎰;樸宰賢;禹鐘守
• 申請（專利權(quán)）人: 韓美藥品株式會(huì)社
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/50;A61K31/58;A61K31/18
• 代理公司: 北京市中倫律師事務(wù)所 11410
• 代理人: 楊黎峰;鐘錦舜

本公開的一個(gè)方面提供了一種硬膠囊復(fù)合物及其制備方法，所述硬膠囊復(fù)合物包含處于分離狀態(tài)的：度他雄胺獨(dú)立部分，該部分包含度他雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽；和坦索羅辛獨(dú)立部分，該部分包含坦索羅辛或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述度他雄胺獨(dú)立部分是含有由度他雄胺、油和表面活性劑組成的自乳化乳劑的制劑；所述坦索羅辛獨(dú)立部分是含有緩釋劑的固體制劑；所述度他雄胺獨(dú)立部分和所述坦索羅辛獨(dú)立部分以分離狀態(tài)被包含并且可以被填充到0至3號尺寸的膠囊中。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及包含度他雄胺和坦索羅辛作為活性成分的硬膠囊復(fù)合制劑，更具體地，本發(fā)明涉及包含度他雄胺和坦索羅辛的硬膠囊復(fù)合制劑以及制備所述硬膠囊復(fù)合制劑的方法，其中所述硬膠囊復(fù)合制劑通過具有減小的尺寸而展示出度他雄胺的快速起效效能并具有改善的藥物依從性。

背景技術(shù)

良性前列腺增生是50歲或更大年齡的男性中頻發(fā)的典型疾病之一，由于前列腺增大而引起排尿困難。良性前列腺增生也會(huì)引起并發(fā)癥，如尿路感染、尿石癥、血尿、腎功能衰竭等。

度他雄胺是一種5-α還原酶抑制劑(化學(xué)名：17β-N-(2,5-雙(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮)，已知可用于治療良性前列腺增生、前列腺癌和男性型禿發(fā)(專利文獻(xiàn)1)。度他雄胺目前在市場上以商品名AVODART提供。AVODART是通過下述方法制備的軟膠囊制劑：將0.5mg度他雄胺溶解在丁基化羥基甲苯(BHT)和辛酸/癸酸的甘油單酯油和甘油二酯油的349.5mg混合物中，然后將所得物填充到軟膠囊中，AVODART用作良性前列腺增生、前列腺癌和男性型禿發(fā)的治療劑。

坦索羅辛是可有效治療良性前列腺增生、慢性前列腺炎和慢性腹痛的癥狀的α_1a阻斷劑。此外，通過阻斷α_1a，坦索羅辛還可經(jīng)由骨骼肌松弛機(jī)制有效治療尿石癥。坦索羅辛由Yamanouchi Phannaceutical Co.,Ltd.于1996年研發(fā)，并且已知含有鹽酸坦索羅辛的各種產(chǎn)品(專利文獻(xiàn)2)。

度他雄胺和坦索羅辛是具有彼此不同的作用機(jī)制的良性前列腺增生的治療劑，當(dāng)它們被同時(shí)施用或間隔施用作為聯(lián)合療法時(shí)，在治療效果更好且副作用更少方面存在優(yōu)勢。因此，開發(fā)了一種硬膠囊復(fù)合制劑，其中度他雄胺和坦索羅辛以完全分離的狀態(tài)包含在硬膠囊中，并且該硬膠囊復(fù)合制劑目前在美國以商品名Jalyn(GlaxoSmithKline)在市場上提供。Jalyn在HPMC硬膠囊中包含緩釋型坦索羅辛顆粒和速釋型軟膠囊制劑，該速釋型軟膠囊制劑是通過下述方法制備的：將度他雄胺溶解在丁基羥基甲苯(BHT)和辛酸/癸酸的甘油單酯油和甘油二酯油的混合物中，然后將所得物填充到軟膠囊中(參見https://www.gsksource.com/pharma/content/gsk/source/us/en/brands/jalyn.html,11.description)。已知由于Jalyn包含速釋型度他雄胺和緩釋型坦索羅辛，它們各自獨(dú)立存在于一種復(fù)合制劑中，因此，由于各成分的獨(dú)立作用，可有效用于治療良性前列腺增生。然而，Jalyn的硬膠囊具有非常的大尺寸：00號，因此在老年患者當(dāng)中的藥物依從性差，并且其度他雄胺的初始溶出度低于單一度他雄胺制劑的初始溶出度，這傾向于降低度他雄胺的快速作用。

[現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)]

[專利文獻(xiàn)]

專利文獻(xiàn)1：美國專利No.5,565,467

專利文獻(xiàn)2：美國專利公開No.2004-0058896

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題

本公開的一個(gè)目的是提供包含度他雄胺和坦索羅辛的硬膠囊復(fù)合制劑，其中患者的藥物依從性可以得以明顯改善，并且可以通過減小包含度他雄胺和坦索羅辛的硬膠囊復(fù)合制劑的尺寸來提高度他雄胺的初始溶出度。

本公開的另一個(gè)目的是提供制備包含度他雄胺和坦索羅辛的硬膠囊復(fù)合制劑的方法。

技術(shù)方案