[發明專利]合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法

在審

• 申請號: 201780028862.7
• 申請日: 2017-05-11
• 公開（公告）號: CN109152770A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 李喆;N·古茲;邵意陽;J·科庫茲;M·佛雷澤;G·P·伊安妮庫羅斯;廖亮
• 申請（專利權）人: 全球血液療法股份有限公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;C07D231/02;C07D401/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本申請公開了合成2?羥基?6?((2?(1?異丙基?1H?吡唑?5?基)?吡啶?3?基)甲氧基)苯甲醛(本申請也稱為化合物(I))的方法以及用于此類方法中的中間體。化合物(I)結合至血紅蛋白，并增加其氧親和力，且因此可用于治療諸如鐮形細胞病的疾病。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年5月12日提交的美國臨時專利申請號62/335,583的優先權，將其通過引用以其全文并出于所有目的并入本文。

技術領域

本文公開了合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物(I))的方法以及用于此類方法的中間體。化合物(I)結合至血紅蛋白，并增加其氧親和力，且因此可用于治療諸如鐮形細胞病的疾病。

背景技術

化合物(I)公開在國際公開號WO 2013/102142的實施例17中。化合物(I)結合至血紅蛋白，并增加其氧親和力，且因此可用于治療諸如鐮形細胞病的疾病。

通常，一種化合物要適合作為治療劑或治療劑的一部分，該化合物的合成必須可適應大規模制造和分離。大規模制造和分離不應影響化合物的物理性質和純度，也不應對配制的活性成分的成本或功效產生負面影響。因此，制造和分離的規模擴大可能需要大量努力才能實現這些目標。

發明內容

化合物(I)已經通過某些以2,6-二羥基苯甲醛(化合物1)開始的方法合成，其中每個羥基部分用非分支直鏈烷基或烷氧基烷基(例如像甲基或甲氧基甲基)保護。在安裝醛基后，使用各種羥基去保護方法合成用于合成或生產化合物(I)的化合物(1)。然而，使用的去保護方法導致化合物(1)發生非期望的聚合作用和分解反應-部分歸因于用于羥基去保護的條件。非期望的副產物產生復雜混合物，降低化合物(I)收率，且需要大量的努力將化合物(I)純化至可被接受為用作治療劑的一部分的程度，因此使得以上方法對于化合物(I)的商業規模合成是不實際的。

本文提供了合成化合物(I)的方法：

該方法以抑制非期望的聚合作用和分解反應并實現化合物(I)的商業規模合成的方式采用保護基序列和溫和反應條件以獲得化合物(1)。

在一個方面，提供了一種合成化合物(1)的方法：

該方法包括：

步驟(i)：用酸處理具有式(2)的化合物：

其中每個R是-CH(CH₂R¹)-OR²或任選地被一個、兩個或三個烷基取代的四氫吡喃-2-基，以提供化合物(1)，并且其中R¹是氫或烷基且R²是烷基；

步驟(ii)：任選地將化合物(1)轉化為化合物(I)：

方式是通過使化合物(1)與具有式(3)的化合物在烷基化反應條件下反應：

其中LG是離去基團；和

步驟(iii)：任選地在40℃+/-5℃至55℃+/-5℃，優選地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下從庚烷和甲基叔丁基醚結晶化合物(I)。

本文還提供一種用于合成化合物(I)的方法，該方法包括依次進行第一方面的步驟(i)和(ii)，包括本文所述方面1的實施方案和子實施方案，從而合成化合物(I)。本文還提供一種用于合成化合物(I)的方法，該方法包括依次進行第一方面的步驟(i)、(ii)和(iii)，包括本文所述方面1的實施方案和子實施方案，從而獲得化合物(I)。