[發明專利]合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法

在審

• 申請號: 201780028862.7
• 申請日: 2017-05-11
• 公開（公告）號: CN109152770A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 李喆;N·古茲;邵意陽;J·科庫茲;M·佛雷澤;G·P·伊安妮庫羅斯;廖亮
• 申請（專利權）人: 全球血液療法股份有限公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;C07D231/02;C07D401/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種合成化合物(I)的方法：

該方法包括：

步驟(i)：用酸處理具有式(2)的化合物：

其中每個R是-CH(CH₂R¹)-OR²或任選地被一個、兩個或三個烷基取代的四氫吡喃-2-基；并且其中R¹是氫或烷基且R²是烷基；

以提供化合物(1)：

步驟(ii)：使化合物(1)與具有式(3)的化合物在烷基化反應條件下反應

其中LG是離去基團，以提供化合物(I)；和

步驟(iii)：任選地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下從庚烷和甲基叔丁基醚結晶步驟(ii)的化合物(I)。

2.權利要求1的方法，其還包括使具有式(4)的化合物甲酰化：

以提供具有式(2)的化合物：

其中式(2)和式(4)的化合物中的每個R是-CH(CH₂R¹)-OR²或任選地被一個、兩個或三個烷基取代的四氫吡喃-2-基；并且

R¹是氫或烷基，且R²是烷基。

3.權利要求2的方法，其還包括使化合物(5)：

在弱酸的存在下與具有式CHR¹＝CHOR²(其中R¹是氫或烷基，且R²是烷基)的乙烯基醚或任選地被一個、兩個或三個烷基取代的3,4-二氫-2H-吡喃反應，以提供具有式(4)的化合物：

其中每個R是-CH(CH₂R¹)-OR²(其中R¹是氫或烷基，且R²是烷基)或任選地被一個、兩個或三個烷基取代的四氫吡喃-2-基。

4.權利要求3的方法，其中用甲酰化劑原位處理化合物(4)，以提供化合物(2)。

5.權利要求1或2的方法，其中用酸原位處理化合物(2)，以提供化合物(1)。

6.權利要求1至5中任一項的方法，其中在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下從庚烷和甲基叔丁基醚結晶化合物(I)，得到呈基本上純的形式II的化合物(I)，其通過在13.37°、14.37°、19.95°或23.92°±0.2°2θ中的一處或多處包含X-射線粉末衍射峰(Cu Kα輻射)的XRPD圖表征。

7.權利要求6的方法，其中在45℃至55℃下結晶化合物(I)，得到化合物(I)，其中按重量計至少95％的化合物(I)是形式II。

8.權利要求1至7中任一項的方法，其中LG是氯。

9.權利要求1至8中任一項的方法，其中R是-CH(CH₃)-O-CH₂CH₃。

10.權利要求1至9中任一項的方法，其中用于移除該R基團的該酸是無機酸。

11.權利要求10的方法，其中該酸是鹽酸。

12.權利要求1至11中任一項的方法，其中LG是氯，且該烷基化反應是在碳酸氫鈉和催化量的NaI的存在下在N-甲基-2-吡咯烷酮中進行。