[發明專利]一種馬吲哚即釋/緩釋多層片劑及其在治療注意力缺失/多動障礙(ADHD)中的用途

在審

• 申請號: 201780028569.0
• 申請日: 2017-03-08
• 公開（公告）號: CN109152740A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 亞歷山大·C·佐伊爾;路易斯·P·阿姆澤爾;弗吉尼亞·史密斯;斯科特·布蘭特利
• 申請（專利權）人: NLS-1制藥公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/24;A61K31/4184
• 代理公司: 北京市安倫律師事務所 11339
• 代理人: 韓景漫;郭揚

本發明涉及馬吲哚的調釋組合物及其在治療注意力缺失癥(ADD)或注意力缺失/多動障礙(ADHD)或相關的戒心缺失(即難以控制的睡意)或警惕性降低(即日間嗜睡)或過高的日間睡意(例如發作性睡病、特異性過眠癥)中的用途，尤其是在治療患有這些疾病的兒童、青少年和成人中的用途。

本發明根據《美國法典》第35編第119節針對2016年3月9日向位于海牙的歐洲專利局提交的、申請號為PCT/EP2016/055048的PCT申請主張優先權，該PCT申請以引用方式被整體納入本申請。本發明還根據《美國法典》第35編第119節針對2016年3月9日提交的、臨時申請號為62/305,600的美國臨時申請主張優先權，該美國臨時申請以引用方式被整體納入本申請。

本發明涉及馬吲哚的調釋組合物及其在治療注意力缺失癥(ADD)或注意力缺失/多動障礙(ADHD)或相關的戒心缺失(即難以控制的睡意)或警惕性降低(即日間嗜睡)或過高的日間睡意(例如發作性睡病、特異性過眠癥)中的用途，尤其是在治療患有這些疾病的兒童、青少年和成人中的用途。

ADHD是一種行為障礙，其構成了兒童和青少年精神病理學的最常見的模式(pattern)之一。這種行為障礙也出現在成人身上。雖然最近的縱向研究認為出現ADHD癥狀表象的成人可能不存在兒童期初發神經發育障礙(Moffitt 2015)，但大多數可用數據和科學共識顯示ADHD在成人和兒童中是同一病癥(Kooji 2010)。實際上，ADHD的標準在DSM-V(美國精神醫學學會，2013)中有所變化，將ADHD更加準確的定義為一種神經發育障礙，其始發于童年期，但是某些人會持續到成年后。在最近的研究中，ADHD的發病率在學齡兒童中約為7～8%(Barbaresi 2002)，在成人中約為4～5%(Kessler 2006)。臨床上，該障礙結合了注意力不集中、易沖動和運動機能亢進，對學習/工作、社交和人際功能造成了損害。未經治療，兒童和成人無法專注于任務，降低了其學習/工作表現。另外，易沖動可能導致工作質量低下以及社交功能失常。

在ADHD藥理學治療中使用并被廣泛接受的刺激劑屬于數個藥理學類別：精神刺激劑(安非他命、哌醋甲酯)、優格瑞格瑞克(eugregorics)類(阿莫達非尼、莫達非尼和阿屈非尼)、非刺激劑(阿托西汀、可樂定、胍法辛)和B型單胺氧化酶抑制劑(司來吉蘭)。這些多巴胺能精神刺激劑通常能非常顯著的改善注意力不集中、易沖動和多動，但是對許多患者而言卻不夠。

刺激劑(例如哌醋甲酯或安非他命鹽)具有短半衰期，并且對大多數病人而言需要控釋給藥。即使是控釋給藥，要在上學(和/或工作)時間保持足夠的藥效并在集中注意力的同時能夠使患者在夜間入眠并保持睡眠也是 很困難的。刺激劑與“開-關”效果的出現是有關聯的，關停效果伴隨著“癥狀反彈”效果并且在傍晚(例如需要完成家庭作業的時候)癥狀會加劇。

雖然刺激劑藥物對與ADHD相關的很多癥狀都是一種有效的治療手段，但是有人擔心這些藥物被誤用或濫用，并且使用刺激劑藥物會發生一些罕見但嚴重的心血管副作用。已經發現例如阿托西汀、可樂定、胍法辛等非刺激劑對治療ADHD也有效果，但是這些制劑的藥效無法與已觀察到的刺激劑的藥效相提并論(Faraone 2009)。即使是使用刺激劑治療，大概四個患有ADHD的孩子中只有一個能獲得最佳效果(Greenhill 1996)。雖然我們對于ADHD的理解和治療已經獲得了巨大的進步，但是這種病仍然很難治愈，需要開發其它治療手段(Antshel 2011)。另外，在治療ADHD時服用的一些藥物不適于兒童服用，尤其是因為藥片體積過大或需要一天數次服藥。

根據DSM-IV(或DSM-V)標準使用馬吲哚治療注意力缺失/多動障礙(ADHD)，包括讓需要該治療的患者服用有效量的馬吲哚，該方法已在US8,293,779美國專利中有所描述。馬吲哚具有下述的化學式：

5-(4-氯苯基)-2,5-二氫-3H-咪唑并[2,1-a]異吲哚-5-醇。

馬吲哚在當代醫藥分類中被認為是精神刺激和食欲抑制藥物。其在阿根廷、墨西哥/中美洲和日本被批準用于治療肥胖。