[發明專利]2＇;2＇-二氟-5-氮雜-2＇-脫氧胞苷或其前藥治療TP53 野生型腫瘤的方法

在審

• 申請號: 201780025376.X
• 申請日: 2017-02-24
• 公開（公告）號: CN109152791A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: R·戴夫庫
• 申請（專利權）人: 表觀遺傳學藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K31/7068
• 分類號: A61K31/7068;A61P35/00;C07H19/12
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本公開提供用于抑制TP53野生型癌細胞生長的方法和策略，其包括使該細胞與2',2'?二氟?5?氮雜?2'?脫氧胞苷或2',2'?二氟?5?氮雜?2'脫氧胞苷前藥接觸。還提供了用于在有此需要的受試者中治療由具有野生型TP53表征的癌癥的相關方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求保護于2016年2月26日提交的US臨時申請62/300,655的權益，其內容整體并入本申請。

技術領域

異常DNA甲基化是一種可以使抑制腫瘤發生的基因的表達失活的表觀遺傳機制。涉及的基因包括腫瘤抑制基因；抑制細胞凋亡、轉移和血管生成的基因；修復DNA的基因；和表達腫瘤相關抗原的基因。沉默基因表達的分子機制似乎是由于將5-甲基胞嘧啶結合蛋白附接于甲基化啟動子，其阻斷了轉錄因子的活動。

因為這種表觀遺傳變化是可逆的，所以它為化療介入提出了一個有希望的目標。例如，腫瘤抑制基因TP53在預防人類癌癥發展和進展中非常重要，且通常被稱為“基因組的守護者”。約50％的所有人類癌癥類型中檢測到該編碼基因的突變(所謂的TP53無效或突變)。剩余的保持TP53野生型(TP53 WT)的癌癥通常具有影響相關p53蛋白的表達、穩定性和/或功能性的改變，例如翻譯后機制和表觀遺傳修飾例如DNA甲基化。通過這些修飾，p53蛋白通常是失活的，即使在TP53 WT癌癥中，因為該p53蛋白可以另外的引發細胞生長停滯、細胞凋亡、細胞自噬或衰老，這都對癌細胞有害，并且該p53 蛋白還妨礙細胞遷移、代謝或血管生成，而這些活動在其他方面對癌細胞進展和代謝是有利的。鑒于p53隨著時間推移可以積累突變，因此，經由失活的p53蛋白增強癌癥的進攻性，TP53 WT癌癥代表了早期介入療法的有用靶標。

已經測試了一些嘧啶類似物用于腫瘤治療，且更具體的是癌癥。5-氮雜胞苷是FDA批準的用于治療腫瘤的首個低甲基化藥劑，且脫氧類似物，5-氮雜脫氧胞苷或地西他濱(decitabine)在此后不久獲批用于相同適應癥，其涉及預防或逆轉腫瘤抑制基因(諸如TP53)的甲基化。兩種藥物在一半以上的患有骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療患者中產生緩解或臨床改善。應答的特征包括需要多個治療周期、緩慢應答和實際克隆清除。治療的優化包括 (1)減少劑量以有助于低甲基化高于毒性，(2)延長施用方案，和(3)提高劑量強度而不達到毒性。分子上來說，已經顯示了低甲基化和基因再活化，且其似乎對應答是必需的。MDS中的數據代表了表觀遺傳治療的原理驗證。雖然該療法是有效的，在一些患者中完全應答持續數月至數年，但大多數患者似乎形成抗性，并且抗性機制未知。然而，已經報道了地西他濱在TP53 無效細胞中比TP53 WT細胞中誘導更多的細胞凋亡。這些結果提出了假設，經由地西他濱的DNA甲基化的部分抑制可能導致TP53缺失的細胞的致死性，但是WT細胞不會。

批準吉西他濱(Gemcitable)作為胰腺癌的一線治療且作為其他實體瘤的組合療法。它是DNA合成的抑制劑，且與NUC013最相關，吉西他濱二磷酸抑制核糖核苷酸還原酶(RNR)。RNR的抑制導致脫氧核苷酸(包括脫氧胞苷三磷酸，(dCTP))濃度的減少。由于吉西他濱三磷酸與dCTP競爭并入 DNA，dCTP的胞外濃度的減少增強了吉西他濱三磷酸并入DNA(一種被描述為自我增強的機制)。

盡管本領域有所進步，但仍需要通過改善癌細胞中有害的表觀遺傳修飾的影響來解決腫瘤抑制基因失活的早期介入策略。本公開解決此問題和相關需要。

發明概述

提供本發明內容以介紹在以下詳細說明中進一步描述的一系列實施方案。本發明內容不旨在確定所要求保護的主題的關鍵特征，也不旨在用作確定所要求保護的主題的范圍的唯一部分。當閱讀以下示例性實施方案的非限制性說明，本發明化合物、組合物、方法和用途的附加目標和特征會變得更加明顯，其不應被解釋為限制本公開的范圍。