[發明專利]使用CLEVER-1、TNF-α和HLA-DR結合劑的免疫活化的診斷

有效

• 申請號: 201780024373.4
• 申請日: 2017-04-18
• 公開（公告）號: CN109153720B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: M-L.霍門;M.維塔拉;M.雅克恩;M.馬克西莫
• 申請（專利權）人: 法龍藥品公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;G01N33/50;A61K39/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 翟建偉;羅文鋒

能夠在個體中結合CLEVER?1的試劑可用于活化巨噬細胞以將它們的表型從M2巨噬細胞轉換成M1巨噬細胞。本發明涉及用于利用巨噬細胞轉換其表型的能力的方法。在一個方面，本發明涉及通過當在患者中施用能夠結合CLEVER?1的試劑時監測M2巨噬細胞向M1巨噬細胞的調節來估計抗CLEVER?1療法的效力的方法，其中TNF?α分泌或HLA?DR表達增加指示M2巨噬細胞向M1巨噬細胞的調節。

發明領域

本發明涉及用于免疫活化中的能夠結合CLEVER-1的試劑和基于其的方法。

發明背景

本文中用于說明本發明的背景的出版物和其他材料，并且特別是為實踐提供額外細節的情況，通過引用并入本文。

CLEVER-1是WO 03/057130中公開的蛋白，常見淋巴內皮和血管內皮受體-1，也稱為Stabilin-1或Feel-1。CLEVER-1也已經由Kzhyshkowska J. (2010), The ScientificWorld JOURNAL 10, 2039-2053綜述。CLEVER-1在淋巴內皮細胞、某些血管內皮細胞中表達，而且也在巨噬細胞亞群中表達。CLEVER-1是一種多功能分子，其為2型巨噬細胞和人單核細胞的亞群賦予清除能力。

巨噬細胞在腫瘤的生長或消退中起重要作用。腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的機制公開于例如Noy R.和Pollard J. W.的出版物, “Tumour-Associated Macrophages: FromMechanisms to Therapy”, 出版于Immunity 41, July 17, 2014, p. 49-61。M2巨噬細胞在人類癌癥中占主導地位并刺激腫瘤生長，但這些促進腫瘤的巨噬細胞可以被調節成抑制腫瘤生長的巨噬細胞，也被稱為M1巨噬細胞或促炎性巨噬細胞，其旨在減緩或停止癌癥生長。因此，巨噬細胞表型的調節是各種癌癥的免疫療法中的有前途的方法。然而，已經注意到，用目前可用的旨在靶向TAM的治療劑治療癌癥的嘗試伴隨著不期望的副作用，例如，巨噬細胞治療方法可能具有全身毒性或矛盾地促進腫瘤生長，因為它們靶向所有巨噬細胞。

發明概述

已經發現，能夠結合人CLEVER-1的試劑可用于活化巨噬細胞以將它們的表型從M2巨噬細胞轉換成M1巨噬細胞。特別地，能夠結合TAM上的CLEVR-1的試劑，諸如抗體及其片段、肽或大分子，可用于實現促進腫瘤的巨噬細胞(M2)調節為促炎性巨噬細胞(M1)。本發明涉及用于利用巨噬細胞以轉換其表型的能力的方法。

現在，已經發現，可以通過測量巨噬細胞/單核細胞TNF-α分泌和/或HLA-DR表達來監測M2巨噬細胞向M1巨噬細胞的調節。因此，本發明提供了用于監測和/或估計患者中抗CLEVER-1療法的效力的方法。

本發明涉及通過在患者中施用能夠結合CLEVER-1的試劑后監測M2巨噬細胞向M1巨噬細胞的調節的發展來估計抗CLEVER-1療法的效力的方法，其包括以下步驟：

(a) 從抽取自所述患者的血液樣品獲得外周血單核細胞(PBL)，

(b) 測量所述PBL的TNF-α分泌，和/或

(c) 測量CD14陽性PBL上的HLA-DR表達，和

(e) 將步驟(b)和(c)中測量的TNF-α分泌和/或HLA-DR表達的值與對照值進行比較用于估計抗CLEVER-1治療的效力，其中對照值是在患者中施用能夠結合CLEVER-1的試劑之前測量的值或在同一患者中在不同時間點進行的一次或多次先前測量的值，且其中TNF-α分泌或HLA-DR表達增加指示M2巨噬細胞向M1巨噬細胞的調節。