[發(fā)明專利]用于治療套細胞淋巴瘤的雷莫蘆單抗和ABEMACICLIB的組合治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780023111.6
• 申請日: 2017-04-07
• 公開（公告）號: CN108883182A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發(fā)明（設計）人: A·E·沙德
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/506;C07D401/04;C07D235/08;C07K16/28;C07K16/30
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 楊春剛;黃革生

本發(fā)明涉及抗人VEGFR2抗體雷莫蘆單抗(雷莫蘆單抗或IMC?1121B是對VEGF受體2特異的全人IgG1)和abemaciclib(選擇性CDK4/6抑制劑LY2835219)或其藥學上可接受的鹽的組合，以及使用該組合治療套細胞淋巴瘤(套細胞淋巴瘤?MLC?是罕見亞型的非霍奇金淋巴瘤)的方法。

本發(fā)明涉及抗人VEGFR2抗體(優(yōu)選雷莫蘆單抗(ramucirumab))與CDK4和6抑制劑(優(yōu)選地，abemaciclib)的組合，以及使用該組合治療某些病癥如套細胞淋巴瘤的方法。

套細胞淋巴瘤是一種罕見的B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其最常影響60歲以上的男性。該疾病可能具有攻擊性，但在某些患者中也可能表現得更加惰性。套細胞淋巴瘤占所有NHL的約百分之五。該疾病被稱為“套細胞淋巴瘤”，因為腫瘤細胞最初來自淋巴結的“外套區(qū)(mantle zone)”。套細胞淋巴瘤通常被診斷為晚期疾病，其通常擴散至胃腸道和骨髓。

雷莫蘆單抗是一種針對血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)的完全人單克隆抗體。在WO2003/075840中公開了雷莫蘆單抗以及制備和使用該化合物的方法，包括用于治療腫瘤疾病，例如實體和非實體腫瘤。雷莫蘆單抗被美國食品藥品管理局批準：作為單一活性劑或與紫杉醇組合用于治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌(gastro-esophageal junction adenocarcinoma)，以及在先前氟嘧啶或含鉑化療時或之后的疾病進展；與多西紫杉醇組合用于治療轉移性非小細胞肺癌、以及在基于鉑的化療期間或之后的疾病進展；以及與FOLFIRI(伊立替康、亞葉酸和5-氟尿嘧啶)化療組合用于治療轉移性結直腸癌(mCRC)，以及在用貝伐單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶預先治療時或之后的疾病進展。

Abemaciclib(LY2835219),[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺是一種CDK抑制劑，其靶向CDK4和CDK6細胞周期途徑，具有抗腫瘤活性。WO2010/075074公開了包括鹽形式的Abemaciclib，以及制備和使用該化合物的方法，包括用于治療癌癥，更優(yōu)選用于治療套細胞淋巴瘤。abemaciclib作為單一活性劑在套細胞淋巴瘤中正在進行臨床研究。此外，在正在進行的1b期研究的一個組中，患有非小細胞肺癌的患者正在接受雷莫蘆單抗和abemaciclib的組合治療。

Abemaciclib具有以下結構：

廣泛適用于癌癥特別是套細胞淋巴瘤的療法仍然是難以捉摸的，并且需要更多和不同的可證明在治療套細胞淋巴瘤方面是有效的療法。鑒于可獲得的數據和套細胞淋巴瘤的關鍵途徑，abemaciclib和雷莫蘆單抗的組合可為患者提供新的治療選項。這也可能為依魯替尼、硼替佐米或來那度胺治療失敗的患者提供新的治療選項。

根據本發(fā)明的第一方面，提供了一種治療患者的套細胞淋巴瘤的方法，包括向患者施用有效量的包含SEQ ID NO:1的輕鏈可變區(qū)(LCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:2的重鏈可變區(qū)(HCVR)氨基酸序列的抗體，和為abemaciclib的化合物或其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，抗體包含SEQ ID NO:3的輕鏈氨基酸序列和SEQ ID NO:4的重鏈氨基酸序列。更優(yōu)選地，抗體是雷莫蘆單抗。

根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，其包含含有SEQ ID NO:1的輕鏈可變區(qū)(LCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:2的重鏈可變區(qū)(HCVR)氨基酸序列的抗體和abemaciclib或其藥學上可接受的鹽，其用于治療套細胞淋巴瘤。優(yōu)選地，所述抗體包含SEQID NO:3的輕鏈氨基酸序列和SEQ ID NO:4的重鏈氨基酸序列。更優(yōu)選地，抗體是雷莫蘆單抗。