[發明專利]具有改善的玻璃體內半衰期的組合物及其用途

在審

• 申請號: 201780022260.0
• 申請日: 2017-02-08
• 公開（公告）號: CN109072241A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 卡爾·埃里克森;克里斯多夫·P·魯斯科尼;凱文·G·麥克盧爾;倫塔·胡塔巴拉特
• 申請（專利權）人: 維特里薩醫療公司
• 主分類號: C12N15/115
• 分類號: C12N15/115;A61K31/7088
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 賀淑東

本文提供了用于治療視網膜疾病的組合物和方法。所述組合物和方法包括與玻璃體組分結合部分綴合的治療劑。所述玻璃體組分結合部分可以是與玻璃體液的結構組分(例如，透明質酸、膠原蛋白或玻連蛋白)結合的適體或小分子。

交叉引用

本申請要求2016年2月8日提交的美國臨時申請號62/292,817的權益，該申請通過引用并入本文。

發明背景

視網膜疾病和病況影響美國的大量人口。視網膜療法的玻璃體內(IVT)施用是治療視網膜疾病的常用施用方式。治療眼后段的疾病需要將治療劑以治療濃度在眼后房(即玻璃體液)中保留足夠長的時間，以便以可忍受的給藥間隔遞送有效的靶標抑制持續時間，同時還能夠充分擴散到病變組織內的靶標處，從而提供足夠的靶標占據來提供治療效果。對于視網膜疾病，治療劑通常必須通過玻璃體-視網膜界面擴散以接近病變組織中的預定靶標，并且根據具體的適應癥，治療劑可能需要深入穿透至視網膜組織中，包括到達視網膜色素上皮(RPE)層，以到達疾病部位的預定靶標處。

具有緊湊形狀和8-15KDa的典型分子量范圍的適體具有對于視網膜穿透而言理想的分子量，但其由于分子量和重量較低而迅速從玻璃體中被清除。為了增加玻璃體保留，適體通常與高分子量PEG(例如40KDa)綴合，高分子量PEG由于其較大的流體動力學半徑而降低了適體的清除速率，且不會過大損害適體穿透視網膜組織的能力。然而，PEG確實大大增加了藥物制劑的粘度，這限制了藥物可以存在于合適制劑中的最大濃度。鑒于通過玻璃體內注射僅可施用較小的體積，使用高分子量PEG限制了在單次注射中可施用于眼睛的潛在最大劑量。

本文公開的組合物和方法提供了這樣的分子，其通過減慢清除速率而展現出改善的IVT半衰期，同時保持允許良好的視網膜組織穿透的分子大小。在一些實例中，本文公開的組合物和方法提供了玻璃體清除速率通過與玻璃體組分結合而降低的分子。

發明內容

本公開內容提供了寡核苷酸和其他分子，其特異性結合玻璃體的組分，從而降低這些分子的清除速率并使玻璃體內保留時間增加。玻璃體結合寡核苷酸可以與治療劑綴合，并且隨后可用于將治療劑運送和對接(dock)在眼睛的玻璃體組分上，從而增強治療劑的玻璃體內保留。玻璃體結合寡核苷酸還可以在具有最小粘度的液體溶液中配制，從而增加可通過單次玻璃體內注射遞送至受試者的最大劑量。

在一些方面，提供了一種組合物，其包含與玻璃體組分結合部分綴合的治療劑，其中所述玻璃體組分結合部分不是肽標簽。

在一些方面，提供了一種組合物，其包含與玻璃體組分結合部分綴合的治療劑，其中所述玻璃體組分結合部分包含適體。

在其他方面，提供了一種組合物，其包含與玻璃體組分結合部分綴合的治療劑，其中所述玻璃體組分結合部分包含小分子。