[發明專利]調節BCKDH的方法

在審

• 申請號: 201780018495.2
• 申請日: 2017-04-06
• 公開（公告）號: CN108779495A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: J·卡拉約爾;J·哈格爾;A·瓦爾塞西亞
• 申請（專利權）人: 雀巢產品技術援助有限公司
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;A61K31/015;A61K31/05;A61K31/19
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳迎春;黃革生

本發明涉及一種能夠提高支鏈α?酮酸脫氫酶(BCKDH)的活性以用于增大瘦蛋白水平的試劑。本發明還涉及此類試劑用于支持飽腹感以及用于支持體重維持和/或治療或預防肥胖癥的用途。

技術領域

本發明涉及能夠調節支鏈α-酮酸脫氫酶(BCKDH)活性的試劑，以及此類試劑在治療中的用途，特別是用于增大瘦蛋白水平的用途。本發明還涉及此類試劑用于支持飽腹感以及用于支持體重維持和治療肥胖癥的用途。本發明還涉及鑒定此類試劑的方法。

背景技術

肥胖癥是一種慢性代謝障礙，在世界上的許多地區已達到了流行病程度。肥胖癥是諸如2型糖尿病、心血管疾病、血脂異常和某些類型的癌癥等嚴重并存病的主要風險因素(World Health Organ.Tech.Rep.Ser.(2000)894:i-xii,1-253)。

肥胖癥是指來自碳水化合物、脂肪等的能量過量蓄積而導致個體體重超過正常值的病癥。附加體重通常以脂肪的形式保留于皮膚下方或內臟周圍。

經驗數據表明，初始體重的至少10％的體重減輕導致肥胖癥相關并存病的風險的顯著降低(World Health Organ.Tech.Rep.Ser.(2000)894:i-xii,1-253)。然而，體重減輕能力顯示出較大的個體間波動性。

肥胖癥是在能量攝入量超過能量消耗量時引起的，因此為了減輕肥胖癥，需要減少來自脂肪、碳水化合物等的能量攝入量的方法，或通過促進體內代謝來增加能量消耗量的方法。因此，飲食習慣和運動的改善被視為預防和減輕肥胖癥和肥胖癥相關障礙的有效方法。例如，人們早已認識到，低熱量飲食(LCD)干預可以非常有效地降低體重，并且這種體重減輕通常伴隨肥胖癥相關并存病尤其是2型糖尿病的風險的改善(World HealthOrgan.Tech.Rep.Ser.(2000)894:i-xii,1-253)。

雖然已知多種方法用于促進體重減輕，但個體一旦完成體重減輕干預期，就面臨著恢復所減輕體重風險。此類回歸冒著降低或潛在地完全消除與體重減輕相關的任何有益效果的風險。

因此，不僅仍然迫切需要促進體重減輕的改善的方法，而且還需要用于支持體重維持的方法(防止或降低所減輕體重的恢復，并因此以類似于體重減輕干預后所實現的水平支持維持體重)。此類改善將為肥胖癥提供更完整的治療，因此降低肥胖癥相關障礙的風險。具體地講，需要可在體重減輕后的時段內成功應用的方法，從而降低任何所減輕體重的恢復的風險。

瘦蛋白通常被理解為與食欲抑制和控制相關。本申請的發明人已令人驚訝地觀察到瘦蛋白表達水平與BCKDHB基因調控區之間的聯系。

發明內容

本發明人對獲自Diogenes研究的體重減輕干預數據進行蛋白質數量性狀基因座(pQTL)分析。該研究是一項泛歐洲、隨機化和對照膳食干預研究，這項研究在八個歐洲中心調查膳食蛋白和血糖指數對肥胖和超重家庭體重減輕和體重維持的作用(Larsen等人(2009)Obesity Rev.11:76-91)。簡而言之，Diogenes研究使所篩選的參與者經受低熱量飲食(LCD)階段(CID1)，其中超重/肥胖個體遵循8周飲食(約800kCal/天)，繼之以體重維護階段(CID2)。

在本發明上下文中，pQTL是引起LCD階段期間蛋白質水平變化的基因組基因座。發明人具體分析了與蛋白質相關聯的pQTL，該蛋白質表現出與體重減輕相關的表達變化。

發明人觀察到與體重減輕顯著相關的LCD階段期間的瘦蛋白差異表達，該發現關系到在瘦蛋白與食欲抑制和控制關聯的領域中的理解。發明人還觀察到，與瘦蛋白差異表達相關的最佳pQTL位于BCKDHB基因的調控區中。

BCKDHB編碼支鏈α-酮酸脫氫酶E1 B亞基，其是參與支鏈氨基酸(BCAA)亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸分解的酶復合物的一部分。BCAA自身與食欲抑制相關，因此在BCKDHB與食欲抑制和控制之間已建立了兩個獨立的聯系。