[發明專利]椎間盤治療用組合物

在審

• 申請號: 201780018143.7
• 申請日: 2017-01-27
• 公開（公告）號: CN109069692A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 須藤英毅;辻本武尊;巖崎倫政;清水賢;伊佐次三津子
• 申請（專利權）人: 國立大學法人北海道大學;持田制藥株式會社
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61K47/02;A61L26/00;A61P19/00;A61K31/734
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭煜;楊戩

本發明提供椎間盤的髄核填補用組合物，其含有低內毒素藻酸的1價金屬鹽，應用于對象髄核部位，以應用后部分固化的方式使用，在應用于髄核部位時具有流動性。由此，提供能夠促進椎間盤的髄核的再生的髄核填補用組合物。

技術領域

本發明涉及椎間盤治療用組合物、特別是椎間盤的髄核填補用組合物。

背景技術

脊椎是連接椎骨的棒狀的骨骼，支承體干和頭部。椎骨與椎骨通過位于椎骨間的椎間盤而連接。椎間盤是圓板狀的無血管組織，是以髄核為中心在周圍纏繞纖維環、進一步在上下配置有終板的結構。椎間盤的髄核由髄核細胞和其細胞外基質構成，是大量包含水分的凝膠狀的富有彈力的結構物，發揮吸收對椎體間施加的壓力的緩沖功能。纖維環由層狀結構的纖維軟骨和纏繞其的膠原的層形成，限制了椎體間的旋轉運動。終板將透明軟骨組織、椎間盤和椎體牢固地連接。

位于椎間盤的中心部的髄核具有與纖維環、終板、此外與其他軟骨組織相比更特征性的組成。即，具備的特征在于，髄核的細胞外基質的主要成分為水分(70~90%；伴隨老齡而降低)、II型膠原(干燥重量的20%)、蛋白聚糖(干燥重量的50%)，與終板、關節軟骨等其他軟骨組織相比，蛋白聚糖相對于膠原的比例高(非專利文獻1)。另一方面，關節軟骨等其他軟骨組織的細胞外基質與蛋白聚糖相比膠原的比例更高。椎間盤的作為沖擊吸收體的功能很大程度上由其豐富的水分含量而承擔。這樣豐富的水分主要通過與蛋白聚糖的核心蛋白結合的糖胺聚糖帶陰性荷電而吸引水分從而維持。此外，公開了存在于椎間盤中的蛋白聚糖的結構和大小與存在于關節軟骨中的蛋白聚糖不同，特別是髄核的蛋白聚糖的差異顯著(非專利文獻2)。

椎間盤的髄核、纖維環、和終板各自具有不同的結構和功能，各自通過具備不同表型的細胞組而維持。存在于髄核中的髄核細胞是圓形的，制作出蛋白聚糖豐富的基質。存在于纖維環中的細胞被膠原纖維基質包覆。近年來報告了這樣的椎間盤內的細胞各自的表型不同，此外，即使與關節軟骨細胞相比，也存在表型的差異(非專利文獻1)。

椎間盤因老齡、外傷、疾病等而發生變性、損傷。椎間盤的變性是椎間盤的細胞數、水分含量、細胞外基質(II型膠原、聚集蛋白聚糖(aggrecan)等)等降低的狀態，如果繼續進行，則無法發揮椎間盤的作為沖擊吸收體的功能。椎間盤變性和椎間盤損傷具體而言，是椎間盤突出、椎間盤癥、脊椎退行性滑脫癥、化膿性椎間盤炎、變形性脊椎癥、椎管狹窄癥、因外傷等而導致的椎間盤損傷等。例如，椎間盤突出的情況中，覆蓋髄核的纖維環產生變形或龜裂，由此形成突出而向椎間盤外突出，突出的髄核壓迫脊髄神經，引起疼痛、麻痹等。

對椎間盤突出的治療之一有椎間盤髄核摘除(切除)術，確認了一定的效果。然而，椎間盤髄核摘除(切除)術的情況中，已知由于未對椎間盤髄核摘除術后的手術部位實施處置，因此有時椎間盤的變性變化繼續進行。椎間盤髄核摘除術中移除髄核中的一部分時，在髄核部位形成空洞(本說明書中也稱為“缺損部”)。髄核幾乎不具有自我修復能力和再生能力，因此髄核的空洞在物理上也容易變得脆弱。此外，空洞部分中有時成纖維樣細胞聚集而形成與本來的髄核在力學特性方面不同的組織。因此，椎間盤髄核摘除術后，突出的復發率高。椎間盤髄核摘除后的5年以內的復發率據稱為4~15%左右，但根據最近的長期數據，已知10年后過半數復發。如果突出復發則需要再手術，但脊髄神經埋沒于第一次手術后形成的瘢痕組織中，難以確認脊髄神經的位置。即使能夠確認脊髄神經的位置，瘢痕也變得厚且硬，因此將脊髄神經與周圍的組織之間進行分離變得極為困難。再手術的情況中，要求極難的技術。因此，要求建立在椎間盤髄核摘除術后突出不會復發、不會瘢痕化的手術方法。