[發(fā)明專利]靶向前列腺特異性膜抗原的18/19F標(biāo)記的化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780015662.8
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN108699087B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 弗朗索瓦·貝納德;林國賢;大衛(wèi)·佩林;劉志博;郭秀婷;潘金鶴;亞倫·羅克辛;馬休·勒帕熱
• 申請（專利權(quán)）人: 不列顛哥倫比亞癌癥局分支機(jī)構(gòu);英屬哥倫比亞大學(xué)
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K51/04
• 代理公司: 北京超凡志成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11371
• 代理人: 王暉;李丙林

本公開內(nèi)容涉及包括兩性離子三氟硼酸鹽輔基的新化合物，其靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)，例如前列腺癌中的前列腺特異性膜抗原。該化合物具有式I，其中，每個(gè)R1是陰離子基團(tuán)，L是接頭，并且R2B?F3是?N(R³)₂CH₂BF₃，被BF₃或甲基BF₃取代的吡啶鎓基團(tuán)，或被甲基BF3取代的唑基團(tuán)。還公開了成像和治療表達(dá)PSMA的癌癥的方法和用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的氟標(biāo)記化合物以及這些化合物的用途/方法，包括但不限于癌癥成像和療法的用途/方法。

背景技術(shù)

前列腺癌是美國男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。據(jù)國家癌癥研究所估計(jì)，2013年大約有238,590名男性被診斷患有前列腺癌，并且29,720名男性死于該疾病。前列腺癌是一種多因素疾病，年齡、飲食、種族、生活方式和遺傳學(xué)被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的因素。隨著篩查、早期檢測和治療方案的進(jìn)步，前列腺癌患者的預(yù)后有了顯著改善。對于低度前列腺癌患者來說尤其如此，在這些患者中，積極的監(jiān)測可能就足夠了。然而，有些患者在最初診斷時(shí)患有侵襲性或轉(zhuǎn)移性前列腺癌。在這種情況下，治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌可能需要手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法和激素療法的組合。1941年，Huggins和Hodges表明，通過睪丸切除術(shù)的雄激素消融或外源性雌激素給藥可以導(dǎo)致原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的消退(Huggins等人,1941,ArchSurg 43:209-223)。此后，雄激素剝奪療法(ADT)已經(jīng)成為晚期前列腺癌護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)組成部分?；颊邇A向于對ADT反應(yīng)積極，但是治療反應(yīng)是短暫的，復(fù)發(fā)是不可避免的。盡管雄激素的去勢水平保持不變，但這種疾病仍然依賴雄激素受體(AR)，并進(jìn)展成更致命的表型：抗去勢前列腺癌(CRPC)?，F(xiàn)今，CRPC的治療仍然是一個(gè)重大的臨床挑戰(zhàn)。因此，對復(fù)發(fā)性前列腺癌的早期診斷和選擇能夠受益于新興治療方案的患者的能力是降低前列腺癌死亡率的關(guān)鍵。

正電子發(fā)射斷層成像(PET)是一種高度敏感和可量化的分子成像模式，它使用正電子發(fā)射物標(biāo)記的放射性示蹤劑來表征/評估/測量生物過程。結(jié)合CT(PET/CT)或MR(PET/MR)分別提高解剖分辨率或軟組織對比度，PET已經(jīng)成為癌癥患者治療中不可或缺的腫瘤學(xué)無創(chuàng)成像模式。2-[¹⁸F]氟脫氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)被廣泛用于癌癥的診斷、分期和監(jiān)測治療反應(yīng)。然而，由于前列腺腫瘤中葡萄糖代謝緩慢，¹⁸F-FDG不推薦用于前列腺癌成像。已經(jīng)開發(fā)了靶向不同代謝途徑的其他PET示蹤劑，包括：針對磷脂合成的¹¹C-膽堿、¹⁸F-氟膽堿和¹⁸F-氟乙基膽堿；針對蛋白質(zhì)合成¹¹C-甲硫氨酸和抗-1-氨基-3-[¹⁸F]氟環(huán)丁基-1-甲酸(¹⁸F-FACBC)；以及針對脂肪酸合成的¹¹C-乙酸酯和¹⁸F-氟乙酸酯。盡管這些示蹤劑有可能應(yīng)用于前列腺癌的早期診斷，但它們無法指導(dǎo)治療方案。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種膜蛋白，在正常組織(腎臟除外)中低水平表達(dá)，但在晚期前列腺癌尤其是CRPC中高度上調(diào)。已經(jīng)開發(fā)了幾種放射性標(biāo)記的PSMA靶向示蹤劑，包括¹⁸F-DCFBC、¹⁸F-DCFPYL、⁶⁸Ga-PSMA-HBED-CC、⁶⁸Ga-PSMA-617、⁶⁸Ga-PSMAIT(圖1)，并成功應(yīng)用于臨床，用于鑒定表達(dá)PSMA的前列腺癌和轉(zhuǎn)移瘤。最重要的是，在臨床試驗(yàn)中，用治療性放射性核素Lu-177放射性標(biāo)記的PSMA-617在治療表達(dá)PSMA的前列腺癌患者中顯示出效力(50％陽性反應(yīng))。這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了需要一種敏感且易于獲取的成像劑，該成像劑可以在臨床中用于鑒定表達(dá)PSMA的前列腺癌患者，以接受有效的PSMA靶向療法(諸如¹⁷⁷Lu-PSMA-617)。