[發明專利]1;3-噻唑-5-基甲基[(2R;5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1;3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基]氨基]-4-(嗎啉-4-基)丁酰基9氨基}-1;6-二苯己-2-基]氨基甲酸酯或可比司他的晶形

在審

• 申請號: 201780015117.9
• 申請日: 2017-01-24
• 公開（公告）號: CN108834413A
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發明（設計）人: 賴佳仁;余樂謙;R·H·C·余;H·N·德亞馬斯
• 申請（專利權）人: 吉利德科學公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28;A61K45/06;A61K31/5377
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;侯寶光

本發明提供式(Ia)化合物的晶形、制備式(Ia)化合物的晶形的方法以及使用式(Ia)化合物的晶形的治療方法。

技術領域

本發明提供式(Ia)化合物的晶形，制備這種形式的方法，以及涉及使用這種形式的治療方法。

背景技術

國際專利申請PCT/US2007/015604(公開號WO 2008/010921)描述了通過抑制細胞色素P450單加氧酶改善共同施用藥物的藥代動力學的化合物和藥物組合物。一種這樣的抑制劑是式(Ia)化合物，其國際非專利名稱是可比司他：

在藥物制劑的制備中，重要的是治療劑的形式有利于方便和經濟地處理和加工。因此，需要治療劑的固體形式具有有益的性質，包括有益的物理化學性質(例如穩定性、密度和吸濕性)。

發明內容

本發明的一個實施方案提供了式(Ia)化合物的穩定晶形。具體地，提供式(Ia)化合物的晶形、制備式(Ia)化合物的晶形的方法和使用式(Ia)化合物的晶形的治療方法。

在一個實施方案中，提供了式(Ia)化合物的晶形。在一個具體實施方案中，晶形的特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖，其包含在約(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)17.2和19.6(Cu Ka輻射，以度數2θ表示)處的峰。在進一步的實施方案中，晶形的特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖，其包含在約(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)13.5、17.2、19.6和20.8(CuKa輻射，以度數2θ表示)處的至少兩個、三個或四個峰。在進一步的實施方案中，晶形的特征在于X射線粉末衍射(XRPD)圖，其包含在約(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)7.0,13.5,14.0,17.2,19.6,20.2,20.8和21.0(Cu Ka輻射，以度數2θ表示)處的至少兩個、三個、四個、五個、六個或七個峰。

在進一步的實施方案中，晶形的特征在于基本上如表1或表2中所示的XRPD圖(在實施例3中提供)。在進一步的實施方案中，晶形的特征在于基本上如圖1B中所示的XRPD圖。

在另一個實施方案中，晶形的特征在于差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在10℃/分鐘的加熱速度下測量時在約(例如±5、±3、±2或±1)92℃下的吸熱。優選地，晶形的特征在于基本上如圖2中所示的DSC曲線。

本發明的另一個實施方案提供藥物組合物，其包含式(Ia)化合物的晶形和藥學上可接受的賦形劑。

在進一步的實施方案中，本發明提供了制備藥物組合物的方法。該方法包括將式(Ia)化合物的晶形與藥學上可接受的賦形劑組合。

在另一個實施方案中，本發明提供了制備式(Ia)化合物的晶形的方法。在第一實施方案中，該方法包括：

(a)將(i)包含不吸附在一種或多種載體顆粒上的無定形形式的式(Ia)化合物的組合物和(ii)包含吸附在一種或多種載體顆粒上的式(Ia)化合物的組合物與合適的溶劑混合；

(b)將所得混合物保持在適于提供本發明的式(Ia)化合物的晶形的條件下；和任選地

(c)除去溶劑。

在第二實施方案中，該方法包括：

(a)將(i)包含不吸附在一種或多種載體顆粒上的無定形形式的式(Ia)化合物的組合物和(ii)如本文所述的晶形的種子與合適的溶劑混合；

(b)將所得混合物保持在適于提供本發明的晶形的條件下；和任選地

(c)除去溶劑。

在第二種方法的具體實施方案中，在步驟(a)中，種子的量為不吸附在一種或多種載體顆粒上的式(Ia)的無定形化合物的重量的約0.5至約10％。