[發明專利]選擇性孕酮受體調節劑(SPRM) (11.β.;17.β.)-17-羥基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4;9-二烯-3-酮的前藥

在審

• 申請號: 201780014127.0
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN108779142A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: H-C.米利切爾;A.羅特曼;A.瓦根費爾德;H.伊爾巴歇爾
• 申請（專利權）人: 拜耳制藥股份公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00;A61K31/567;A61P5/36
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張宇騰;萬雪松

本發明涉及前藥形式的選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)及其在治療中的應用。(3α,11β,17β)?11?[4?(甲基磺酰基)苯基]?17?(五氟乙基)雌甾?4,9?二烯?3,17?二醇(化合物1)是本發明前藥中的一種。

本發明涉及前藥形式的選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)以及它們在治療中的應用。有關的選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)描述于WO2011/009531A1中。令人驚訝地發現了前藥。本發明還涉及制備所述化合物的方法、藥物組合物和所述化合物在制備用于治療或預防疾病諸如婦科疾病和用于節育和緊急事后避孕的藥物組合物中的用途。優選地，婦科疾病是子宮纖維瘤或子宮內膜異位癥以及其已知的相關癥狀，例如骨盆疼痛、不孕癥、月經過多和在月經期之間的出血。前藥可用作單獨的藥劑或與其它活性成分組合使用。

背景

選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)如EP0057115A3中的RU 486/米非司酮在1982年首次已知，并且自那時以來已經多次描述。RU 486/米非司酮對妊娠早期中的蛻膜和絨毛組織中的前列腺素E及其代謝物的免疫組織化學分布的影響由Cheng, L等人在J Clin EndocrinolMetab, 1993; 77:873-877中進行了研究。

阿索立尼(J867)被鑒定為可用于婦科治療的選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)；見Deborah DeManno等人(Steroids 68 (2003) 1019–1032)。本文提供的數據證明阿索立尼及其主要代謝物J912在各種動物模型中表現出部分激動劑/拮抗劑作用。阿索立尼(J867)的孕酮結合親和力為約299％相對摩爾結合親和力(RBA)，而J912顯示約165％RBA的孕酮結合親和力。

其它氟化的17α-側鏈孕酮受體拮抗劑類固醇發表于WO98/034947和Fuhrmann等人, J. Med. Chem. 43, 5010 – 5016 (2000)。在種馬睪丸中的5(10)-雌甾烯(estrene)-3α,17β-二醇的生物轉化在Dumasia等人(第631次會議, Guildford, 第17卷, 1989, 第1019-1020頁)中進行了討論。

概述

選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)描述于WO2011/009531A1中，用于預防或治療疾病諸如婦科疾病和用于節育和緊急事后避孕。本發明現在涉及如WO2011/009531A1中公開并包括在本文中的選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)的前藥。令人驚訝地發現，如下公開的化合物1是如WO2011/009531A1中所述的SPRM中的一種的有效的前藥。該前藥可用于預防或治療諸如婦科疾病的疾病。本發明涉及用于預防或治療婦科疾病的備擇方法，其中活性成分是前藥在體內中代謝后獲得的。

描述

在第一方面，本發明涉及選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)的前藥。

在另一個實施方案中，本發明涉及前藥，其中選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)是如WO2011/009531A1中公開并包括在本文中的化合物中的一種。更優選地，選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)是如下所述的(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮

(化合物2)

或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方案中，本發明涉及前藥，其中所述前藥是孕酮衍生物并且前提條件是所述孕酮衍生物不是在所述孕酮衍生物的11-苯基或11-聯苯處被烷基亞氨基亞磺酰基(Alkylsulphonimidoyl)基團取代的化合物。

優選地，所述烷基亞氨基亞磺酰基基團是在11-苯基環或11-聯苯的4位處。烷基是C₁-C₆ 烷基。優選地，烷基是甲基。

優選地，所述孕酮衍生物在17位被羥基和五氟乙基取代。