[發明專利]用于制備7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶化合物的方法

有效

• 申請號: 201780011817.0
• 申請日: 2017-02-07
• 公開（公告）號: CN108699072B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: T.L.斯圖克;D.比倫;V.S.韋斯特里克;V.W.L.古納瓦達納
• 申請（專利權）人: 碩騰服務有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;C07C309/19;C07C309/30
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉蕾

本文描述了用于制備7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶化合物，N?甲基?1?{反式?4?[甲基(7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基)氨基]環己基}?甲磺酰胺、其中間體，以及其獸醫學上可接受的鹽的改進方法。(式(1))

發明領域

本文描述了用于制備7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，具體地是N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]環己基}-甲磺酰胺、其中間體，以及其獸醫學上可接受的鹽的改進方法。

發明背景

蛋白激酶是催化蛋白質中特定殘基的磷酸化的酶家族，主要分為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。由突變、過表達或不當調控、失調(dis-regulation)或調控異常(de-regulation)以及生長因子或細胞因子的過量生產或不足生產引起的不當激酶活性牽涉在許多疾病中，包括但不限于癌癥、過敏癥、哮喘和其他呼吸疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。不當的激酶活性引發與牽涉在前述和相關疾病中的細胞生長、細胞分化、存活、凋亡、有絲分裂、細胞周期控制和細胞遷移率相關的多種生物學細胞應答。

因此，蛋白激酶已成為作為治療性介入的靶標的一類重要的酶。特別地，JAK家族的細胞蛋白質酪氨酸激酶(JAK-1、JAK-2、JAK-3和Tyk-2)在細胞因子信號傳導中起重要作用(Kisseleva等人,Gene,2002,285,1；Yamaoka等人Genome Biology 2004,5,253))。與它們的受體結合后，細胞因子活化JAK，JAK隨后使細胞因子受體磷酸化，從而為信號傳導分子，尤其是信號轉導及轉錄激活蛋白(STAT)家族的成員創建對接位點，最終導致基因表達。已知活化JAK家族的大量細胞因子。

用于制備JAK抑制劑的方法先前在美國專利號US 6,610,847中有所描述。用于制備特異性JAK抑制劑，N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]環己基}-甲磺酰胺的方法在美國專利號US 8,133,899中有所描述。用于制備式1化合物的目前合成方法由至少10個合成步驟組成(包括7次分離)。本文描述的改進的合成路線僅由6個合成步驟和4次分離組成。因此，仍然存在對制備JAK抑制劑N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]環己基}-甲磺酰胺的替代性方法、特別是可以減少處理時間和成本的替代性方法的需要。

發明內容

本發明提供了用于生產式1的7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶化合物

N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]環己基}-甲磺酰胺，或其獸醫學上可接受的鹽，及其中間體的改進方法。

本發明的一方面是用于制備(4-(甲基氨基)苯基)-甲磺酸，中間體B的方法，

所述方法包括使中間體a1

(其中X為溴或碘并且Y為Cl、Br、I、O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基或O-三氟甲磺酸根(或易于通過亞硫酸鹽而被親核置換的任何官能團))與亞硫酸鹽(MSO₃，其中M為Na、K或Ca)在水或含水有機溶劑中，在約50℃至回流溫度的溫度下反應的步驟，將產生所得的亞硫酸鹽中間體a2。