[發(fā)明專利]用于制備7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶化合物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780011817.0
• 申請(qǐng)日: 2017-02-07
• 公開（公告）號(hào): CN108699072B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T.L.斯圖克;D.比倫;V.S.韋斯特里克;V.W.L.古納瓦達(dá)納
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 碩騰服務(wù)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/519;C07C309/19;C07C309/30
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 劉蕾

1.一種用于制備式1的化合物

或其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括：

a)使化合物反式-4-((甲基氨基)環(huán)己基)甲磺酸和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在水或含水有機(jī)溶劑中與堿在60℃至105℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)，以制備(反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己基)甲磺酸鹽；

b)在有機(jī)溶劑中將所述(反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己基)甲磺酸鹽轉(zhuǎn)化為磺酰氯中間體；以及

c)通過使所述磺酰氯中間體與甲胺的冷水溶液反應(yīng)，將所述磺酰氯中間體轉(zhuǎn)化為所述式1化合物。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，在步驟(a)中，所述反應(yīng)在水或?yàn)?％N-甲基吡咯烷酮或環(huán)丁砜的含水有機(jī)溶劑中發(fā)生，并且所述堿為碳酸鉀，并且所述反應(yīng)溫度為98℃，持續(xù)12小時(shí)。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述磺酸鹽轉(zhuǎn)化為所述磺酰氯中間體是通過使所述磺酸鹽與草酰氯、亞硫酰氯或磷酰氯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)進(jìn)行的。

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括乙腈或四氫呋喃，并且其中所述反應(yīng)溫度在0℃至20℃的范圍內(nèi)。

5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑還包括二甲基乙酰胺、二異丙基甲酰胺或二甲基甲酰胺。

6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃和二異丙基甲酰胺。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述甲胺水溶液為40％并且是在-10℃下。

8.如權(quán)利要求7所述的方法，所述方法還包括在向所述冷甲胺溶液添加所述磺酰氯中間體之后向所述反應(yīng)物添加水。

9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中將所述反應(yīng)物緩慢加熱至回流，然后在65℃至75℃的溫度下蒸餾出所述溶劑，將所得的固體冷卻至35℃，然后將所述固體過濾、用水洗滌、過濾并干燥。

10.一種用于制備式1的化合物，

或其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下步驟：

a)使化合物反式-4-((甲基氨基)環(huán)己基)甲磺酸與4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在水中與堿碳酸鉀在98℃下反應(yīng)12小時(shí)，將所述反應(yīng)物冷卻至30℃，通過過濾分離固體，用1:1的水和甲醇、然后用甲醇洗滌所述固體；或者僅用甲醇洗滌所述固體，并干燥所述固體(反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己基)甲磺酸鹽；

b)通過以下方式將所述(反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己基)甲磺酸鹽轉(zhuǎn)化為磺酰氯：將所述磺酸鹽固體加入至有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑為THF與DIPF的95:5混合物；將所述反應(yīng)物冷卻至10℃，加入草酰氯或磷酰氯，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在10℃下，以制備所述磺酰氯；

c)通過將步驟(b)的所述反應(yīng)物加入到-10℃的冷的40％甲胺水溶液中，將所述磺酰氯固體轉(zhuǎn)化為所述式1化合物；

d)加入14體積的水并將所述漿液緩慢加熱至回流，在65℃至75℃下蒸餾出10體積的溶劑，然后將所述反應(yīng)物緩慢冷卻至35℃；

e)通過過濾分離固體并在室溫下用水洗滌所述固體，然后干燥所述固體。