[發(fā)明專利]一種抗癌藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711495469.7
• 申請(qǐng)日: 2017-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN108066303A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱露晶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南博雋生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/519;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/36;A61P35/00
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本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體公開了一種抗癌藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明所述的藥物組合物包括以下質(zhì)量百分含量的組分：帕布昔利布26％?30％，麥芽糖醇30％?36％，預(yù)膠化淀粉30％?40％，海藻酸鈉1％?3％，甲基纖維素1％?3％。該組合物適合濕法制粒，其采用濕法制粒制得的片劑溶出度高、雜質(zhì)含量低、流動(dòng)性好、片重差異小、穩(wěn)定性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種抗癌藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7％～10％，僅次于子宮癌，已成為威脅婦女健康的主要病因。它的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，并且40～60歲絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高。它是一種通常發(fā)生在乳房腺上皮組織，嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的的惡性腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，已躍居女性惡性腫瘤的首位，我國(guó)的發(fā)病率已高出世界平均水平。全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌，50萬人死于乳腺癌。在西歐、北美等發(fā)達(dá)國(guó)家，乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤首位。

帕布昔利布(英文名：Palbociclib)，結(jié)構(gòu)式如下：

帕布昔利布是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6的抑制劑。周期蛋白D1和CDK4/6是導(dǎo)致細(xì)胞增殖信號(hào)通路的下游。在體外，帕布昔利布通過阻斷細(xì)胞從細(xì)胞周期G1期進(jìn)入S期從而減慢雌激素受體(ER)-陽性乳腺癌細(xì)胞株的細(xì)胞增殖。相比較于單獨(dú)用藥，帕布昔利布聯(lián)合雌激素拮抗劑治療乳腺癌細(xì)胞株，導(dǎo)致其視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)磷酸化減慢，結(jié)果E2F表達(dá)和信號(hào)傳遞減慢和生長(zhǎng)抑制加速。在體外，帕布昔利布聯(lián)合雌激素拮抗劑治療ER-陽性乳腺癌細(xì)胞株導(dǎo)致其細(xì)胞衰老加速，并在停藥后能持續(xù)高達(dá)6天。多項(xiàng)體內(nèi)研究表明，用帕布昔利布聯(lián)合來曲唑治療一種患者來源的ER-陽性乳腺癌異種移植模型，相比較于單獨(dú)用藥而言，能加速抑制Rb磷酸化、下游信號(hào)傳遞和腫瘤生長(zhǎng)。

帕布昔利布原料流動(dòng)性差，現(xiàn)有技術(shù)采用干法制粒或粉末直接裝膠囊，通過控制粒徑解決其溶出的問題，其雖然能提高粒徑溶出度，但發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于這種流動(dòng)性差的藥物粒徑過小，比表面積太大，原料在處方中的比例較大，造成原料藥物理狀態(tài)對(duì)整個(gè)處方混合物的物料性質(zhì)影響較大，大大減低了處方混合物物料的流動(dòng)性，造成裝量差異較大，影響產(chǎn)業(yè)化。而粒徑過大又會(huì)對(duì)其溶出度產(chǎn)生很大影響，因此粒徑的控制至關(guān)重要，既要滿足流動(dòng)性，又要滿足溶出度的要求。采用干法制粒其雖然也能提高流動(dòng)性，但是其對(duì)處方工藝有較多限制和要求，普通物料無法干壓；必須使用可壓性好流動(dòng)性好的輔料如無水乳糖、可壓性淀粉、部分型號(hào)微晶纖維素，成本高；單位時(shí)間產(chǎn)量比濕法制粒少很多，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

濕法制粒首先是粘合劑中的液體將藥物粉粒表面潤(rùn)濕，使粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下形成一定性狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。由于濕法制粒的產(chǎn)物具有外形美觀、流動(dòng)性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等有點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用最為廣泛。

帕布昔利布有沖擊后粘性強(qiáng)的性質(zhì)，而這種粘性是與粒徑的比表面積相關(guān)的，所以其粒徑要控制在一定范圍。根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO2014128588，需要使用帕布昔利布較大粒徑的原料藥，以便改善其理化性質(zhì)和制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)能力，但是如果粒徑大了，其流動(dòng)性就不好滿足，尤其是采用粉末直接壓片或干法制粒，其都需要控制較小的粒徑才能滿足溶出的要求。

CN105748435A公開了一種帕布昔利布藥物組合物及其制備方法，其通過控制帕布昔利布原料粒徑大小(50μm～150μm)，結(jié)合采用流動(dòng)性較好的輔料，并篩選合理的處方配比，采用原輔料直接混合裝膠囊工藝，可以獲得與原研公司參比制劑溶出行為相當(dāng)?shù)闹苿５瞧淞竭^大，對(duì)其混合物料的影響較大，溶出度不好。