[發(fā)明專(zhuān)利]一種阿法骨化醇片劑有關(guān)物質(zhì)的檢查方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711492175.9
• 申請(qǐng)日: 2017-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108663442B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 芮清清;劉婷婷;閔濤;徐麗;曹衛(wèi);王芳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京海融制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N30/02
• 分類(lèi)號(hào): G01N30/02;G01N30/06;G01N30/08;G01N30/14;G01N30/86;G01N30/74
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本發(fā)明公開(kāi)了一種阿法骨化醇片劑有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜分析方法，該方法采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈?水的混合液為流動(dòng)相，紫外檢測(cè)器的波長(zhǎng)為265nm，特別是采用了渦旋?萃取?濃縮的方式獲得供試品溶液和對(duì)照溶液，極大地保證了該片劑中極低劑量的藥物及其有關(guān)物質(zhì)可以被檢測(cè)到。本方法可同時(shí)分析阿法骨化醇片劑中所有已知雜質(zhì)，并且可通過(guò)加校正因子的主成分自身對(duì)照法有效控制各已知雜質(zhì)的含量，各雜質(zhì)峰之間及主峰與相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度均大于1.5，主峰與各雜質(zhì)峰的峰純度均大于1.0。本發(fā)明為阿法骨化醇片劑的質(zhì)量控制提供了簡(jiǎn)易和可靠的分析方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于一種藥物制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，具體涉及一種阿法骨化醇片劑有關(guān)物質(zhì)的檢查方法。

背景技術(shù)

阿法骨化醇，化學(xué)名是(5Z，7E)-9，10-開(kāi)環(huán)膽甾-5，7，10(19)-三烯-1α，3β-二醇。結(jié)構(gòu)式如下所示，

。

阿法骨化醇在肝臟被迅速轉(zhuǎn)化成1,25-二羥基維生素D3，后者為維生素D3的代謝物，起到調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽代謝的作用。由于這一轉(zhuǎn)化過(guò)程很迅速，故阿法骨化醇的臨床效應(yīng)與1,25-二羥基維生素D3基本一致。其主要作用是通過(guò)提高體內(nèi)血循環(huán)中1,25-二羥基維生素D3水平，從而增加鈣、磷酸鹽的腸道吸收，促進(jìn)骨礦化，降低血漿甲狀旁腺激素水平，能亢進(jìn)(伴有骨病者)、甲狀旁腺功能減退、營(yíng)養(yǎng)和吸收障礙引起的佝僂病和骨軟化癥同時(shí)減少骨鈣消溶。適用于防治骨質(zhì)疏松癥，腎原性骨病等。最早由美國(guó)骨保健國(guó)際公司（Bone CareInternational）研制，并先后在以色列，德國(guó)，日本，意大利獲批上市。現(xiàn)丹麥Leo制藥公司的產(chǎn)品在世界各國(guó)均有銷(xiāo)售，多用于因維生素D代謝障礙而一起的鈣代謝紊亂，臨床用于骨質(zhì)疏松癥，慢性腎功能補(bǔ)全，甲狀旁腺功能減退癥，抗維生素D佝僂病，骨軟化癥等。

目前，我國(guó)已批準(zhǔn)多家國(guó)內(nèi)藥企生產(chǎn)阿法骨化醇的片劑，膠囊劑，軟膠囊劑等。

眾所周知，阿法骨化醇片具有極低的單元藥物含量，輔料占比很大，給樣品的準(zhǔn)確檢測(cè)帶來(lái)干擾，增加困難。但是一般來(lái)說(shuō)，低劑量藥物具有較強(qiáng)的生理活性，其降解產(chǎn)物也可能因較強(qiáng)的生理活性容易引起不良反應(yīng)，因此低劑量藥物的有關(guān)物質(zhì)檢查不能忽略，理應(yīng)是質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標(biāo)之一。

目前，美國(guó)、歐洲、日本等國(guó)藥典中未收載阿法骨化醇片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)阿法骨化醇片劑的有關(guān)物質(zhì)或質(zhì)量研究鮮有報(bào)道。

最新的中國(guó)藥典2015年版中收載了阿法骨化醇片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但其中主要控制的是含量均勻度和含量測(cè)定，對(duì)于有關(guān)物質(zhì)的檢查項(xiàng)并未涉及，這可能也是由于阿法骨化醇本身主藥的含量就極低，主藥在制劑和貯藏過(guò)程中產(chǎn)生多種雜質(zhì)，就更加難以與主成分分離并檢測(cè)。

目前，阿法骨化醇片的分析方法主要依賴于精密的儀器和復(fù)雜的研究。

綜上，為保證藥品的質(zhì)量和安全，需要開(kāi)發(fā)一種靈敏度極高的分析方法和極為精細(xì)的前處理方法，以便簡(jiǎn)便快速準(zhǔn)確的檢查低劑量劑型阿法骨化醇片的有關(guān)物質(zhì)，并獲得較好的回收率，使得更好地控制該藥品的質(zhì)量，增加用藥安全。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種阿法骨化醇片的有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜分析方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中阿法骨化醇片的有關(guān)物質(zhì)檢查方法缺失的缺陷，更好地滿足對(duì)于阿法骨化醇片的質(zhì)量控制要求。

針對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)阿法骨化醇片的降解雜質(zhì)鑒定研究的缺失，本發(fā)明人通過(guò)工藝試制、強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)阿法骨化醇相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行富集、分離提純，具體操作可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的富集雜質(zhì)和分離提純的方法，例如，可以放大反應(yīng)投料量，濃縮收集母液，進(jìn)行柱層析、重結(jié)晶等方式提純雜質(zhì)。

本發(fā)明人總共鑒定了3個(gè)主要雜質(zhì)，并且對(duì)其進(jìn)行了溯源歸屬，包括：

雜質(zhì)PY1，結(jié)構(gòu)如下所示，

；

雜質(zhì)PY2，結(jié)構(gòu)如下所示，