[發(fā)明專利]一種他卡西醇軟膏劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711492138.8
• 申請(qǐng)日: 2017-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108663441B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李聚江;徐麗;閔濤;石若鵬;袁士發(fā);柏丹丹;王繼芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京海融制藥有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02;G01N30/06;G01N30/08;G01N30/14;G01N30/74;G01N30/34;G01N30/86
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本發(fā)明公開(kāi)了一種低濃度的他卡西醇軟膏劑有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜分析方法，該方法采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈?水的混合液為流動(dòng)相，特別是采用了渦旋?萃取?濃縮的方式獲得供試品溶液和對(duì)照溶液，極大地保證了該軟膏中極低劑量的藥物及其有關(guān)物質(zhì)可以被檢測(cè)到，還優(yōu)化了溶解濃縮至干剩余物的溶劑體系，使得出峰峰形更加尖銳，重現(xiàn)性好。本方法可同時(shí)分析他卡西醇軟膏劑中所有已知雜質(zhì)，并且可通過(guò)加校正因子的主成分自身對(duì)照法有效控制各已知雜質(zhì)的含量，各雜質(zhì)峰之間及主峰與相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度均大于1.5，主峰與各雜質(zhì)峰的峰純度均大于1.0。本發(fā)明為他卡西醇軟膏劑的質(zhì)量控制提供了簡(jiǎn)易和可靠的分析方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于一種藥物制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，具體涉及一種低濃度的他卡西醇軟膏劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法。

背景技術(shù)

銀屑病，又稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，患病時(shí)間長(zhǎng)，易于復(fù)發(fā)，有的病例幾乎終生不愈；其發(fā)病以青壯年為主，對(duì)患者的身體健康和精神狀態(tài)均有所影響；臨床上常為紅斑和鱗屑等癥狀，全身均可發(fā)病，以頭皮，四肢伸側(cè)較多，在冬季易加重；目前治療銀屑病外用藥物主要有維生素D類衍生物、皮質(zhì)類固醇類、維A酸類、蒽林、角質(zhì)脫剝劑等；皮質(zhì)類固醇是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的類固醇類物質(zhì)，多是激素類，如糖皮質(zhì)類固醇和鹽皮質(zhì)類固醇等；在牛皮癬的治療中，已知使用聯(lián)合治療，其中牽涉一種類固醇化合物，如皮質(zhì)類固醇化合物，和一種維生素D類似物。

維生素D(vitamin D)為固醇類衍生物，具抗佝僂病作用，又稱抗佝僂病維生素。目前認(rèn)為維生素D也是一種類固醇激素，維生素D家族成員中最重要的成員是VD2(麥角鈣化醇)和VD3(膽鈣化醇)。維生素D均為不同的維生素D原經(jīng)紫外照射后的衍生物。缺乏維生素D可能對(duì)身體極其有害。維生素D衍生物活性較高，故其制劑含量都非常低，通常在0.0001～0.0005％之間。

他卡西醇(Tacalcitol)，是維生素D3活性代謝產(chǎn)物的類似物，化學(xué)名為(+)－(5Z，7E，24R)－9，10－開(kāi)鏈膽甾－5，7，10(19)－三烯－1a，3b，24－三醇，化學(xué)式C27H44O3，CAS登錄號(hào)57333-96-7；是一種治療銀屑病(牛皮癬)的藥物。于1993年由日本的帝人制藥株式會(huì)社(Teijin)生物醫(yī)藥研究院推出上市，商品名為萌爾夫。由于他卡西醇藥效好且可以用于面部感染的銀屑病的治療，因此成為治療銀屑病(牛皮癬)的主要外敷藥物。

他卡西醇性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)光、熱、空氣均很敏感，尤其是在反應(yīng)過(guò)程中容易產(chǎn)生一些異構(gòu)體雜質(zhì)及其它有關(guān)物質(zhì)，難于分離純化，因而合成條件較難把握，合成工藝技術(shù)門檻高、難度大。同時(shí)，對(duì)原料藥和制劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制也提出了更好的要求。

目前為止，由于他卡西醇在制劑中的含量極低，主藥本身的理化性質(zhì)有極不穩(wěn)定，因此，目前為止的公開(kāi)文獻(xiàn)中，對(duì)于他卡西醇的雜質(zhì)研究和質(zhì)量控制鮮有報(bào)道。

眾所周知，他卡西醇軟膏具有極低的單元藥物含量，輔料占比很大，給樣品的準(zhǔn)確檢測(cè)帶來(lái)干擾，增加困難。但是一般來(lái)說(shuō)，低劑量藥物具有較強(qiáng)的生理活性，其降解產(chǎn)物也可能因較強(qiáng)的生理活性容易引起不良反應(yīng)，因此低劑量藥物的有關(guān)物質(zhì)檢查不能忽略，理應(yīng)是質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標(biāo)之一。

日本藥典中收載了他卡西醇軟膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中在純度檢查中雖然描述了檢查方法，但是其明確指出該方法只是適用于相對(duì)稍大規(guī)格即20μg/g的軟膏的純度檢查，也就是說(shuō)對(duì)于更低規(guī)格的軟膏有關(guān)物質(zhì)檢查無(wú)能為力，并且其他公開(kāi)文獻(xiàn)中，進(jìn)一步深入的探討更低濃度比如2μg/g規(guī)格的他卡西醇軟膏有關(guān)物質(zhì)或質(zhì)量研究鮮有報(bào)道。這可能也是由于他卡西醇本身主藥的含量就極低，主藥在制劑和貯藏過(guò)程中產(chǎn)生多種雜質(zhì)，就更加難以與主藥分離并檢測(cè)。

目前，他卡西醇軟膏的分析方法主要依賴于精密的儀器和復(fù)雜的研究。

綜上，為保證藥品的質(zhì)量和安全，需要開(kāi)發(fā)一種靈敏度極高的分析方法和極為精細(xì)的前處理方法，以便簡(jiǎn)便快速準(zhǔn)確的檢查低劑量劑型的他卡西醇軟膏的有關(guān)物質(zhì)，并獲得較好的回收率，使得更好地控制該藥品的質(zhì)量，增加用藥安全。

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