[發(fā)明專利]一種合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法

在審

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• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108358832A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 仇愛云;張常宣;葉正峰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海艾康睿醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 上海漢聲知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31236
• 代理人: 莊文莉

本發(fā)明提供了一種合成4?[(2?氨基?4?氯)苯基]?氨基?N?哌啶甲酸乙酯的方法，其反應(yīng)路線如下：本發(fā)明具有如下的有益效果：1、本發(fā)明設(shè)計了一條新的合成方法來制備具有式(DP?2)結(jié)構(gòu)的多潘立酮中間體，并得以實現(xiàn)；這條路線原料易得、安全系數(shù)高、反應(yīng)簡單，非常有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的實現(xiàn)；2、利用本發(fā)明的路線和方法，不需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，極易進行工業(yè)化放大生產(chǎn)，大幅降低了多潘立酮中間體的生產(chǎn)成本，從而使得多潘立酮的生產(chǎn)成本大幅降低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，屬于化學制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

多潘立酮(商品名：嗎丁啉)是一種外周多巴胺阻滯藥，直接作用于胃腸壁，可增加食道下部括約肌張力，防止胃、食道反流，增強胃動力，促進胃腸道排空，協(xié)調(diào)胃和十二指腸蠕動，抑制惡心、嘔吐，并能有效地防止膽汁反流，不影響胃液分泌。本品不易透過血腦屏障，腦內(nèi)的濃度極低，同時對外周多巴胺受體有極強的作用。空腹口服后吸收迅速，20～30分鐘即達血藥濃度峰值。臨床上主要用于：1、緩解由胃排空延緩、胃腸道反流、食管炎引起的消化不良癥狀，如：上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、腸胃脹氣、口中帶有或不帶有反流胃內(nèi)容物的胃燒灼感。2、治療功能性、器質(zhì)性、感染性、飲食性、放射性治療或化療引起的惡心、嘔吐。

4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯作為多潘立酮的關(guān)鍵中間體，其生產(chǎn)方法路線基本已經(jīng)固定，一般采用氫化還原的方法，需要用到蘭尼鎳或者金屬鈀催化劑，不僅試劑成本昂貴，并且生產(chǎn)風險較高。國內(nèi)少有生產(chǎn)廠家，主要依賴于進口，價格較高，其工業(yè)成本直接影響到產(chǎn)品最終成本，因此，開發(fā)該化合物的生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)量對多潘立酮的合成具有重要的經(jīng)濟意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種多潘立酮中間體的制備方法，具體是具有式(DP-2)結(jié)構(gòu)化合物的合成方案。采用本發(fā)明的工藝路線和方法，大大降低了大規(guī)模多潘立酮中間體的合成難度和安全風險，顯著提高了多潘立酮中間體的純度、產(chǎn)量和安全系數(shù)，從而使得多潘立酮的，生產(chǎn)成本大幅降低。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明提供了一種合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其反應(yīng)路線如下：

作為優(yōu)選方案，步驟S1具體包括如下操作：

將2,5-二氯硝基苯和4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯在堿的作用下，發(fā)生取代反應(yīng)，得到式DP-1所示化合物。

作為優(yōu)選方案，步驟S2具體包括如下操作：

將式DP-1所示化合物在鋅粉和氯化銨的作用下，發(fā)生還原反應(yīng)，得到式DP-2所示化合物，即4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯。

作為優(yōu)選方案，所述氯化銨的摩爾當量為2.0～50.0。

作為優(yōu)選方案，所述氯化銨的摩爾當量為2.0～10.0。

作為優(yōu)選方案，步驟S2的反應(yīng)溫度為0～60℃。

作為優(yōu)選方案，步驟S2的反應(yīng)溫度為20～40℃。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：

1、本發(fā)明設(shè)計了一條新的合成方法來制備具有式(DP-2)結(jié)構(gòu)的多潘立酮中間體，并得以實現(xiàn)；這條路線原料易得、安全系數(shù)高、反應(yīng)簡單，非常有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的實現(xiàn)；

2、利用本發(fā)明的路線和方法，不需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，極易進行工業(yè)化放大生產(chǎn)，大幅降低了多潘立酮中間體的生產(chǎn)成本，從而使得多潘立酮的生產(chǎn)成本大幅降低。

具體實施方式