[發明專利]普瑞巴林及其中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201711478869.7
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108218649B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 張瑜峰;張鍇;謝四維;李永鋒;錢正良
• 申請（專利權）人: 聯化科技股份有限公司;聯化科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07B53/00
• 分類號: C07B53/00;C07C201/12;C07C205/44;C07C45/45;C07C45/68;C07C47/21;C07C205/51;C07C227/04;C07C229/08
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;巨靜

本發明公開了一種普瑞巴林及其中間體的合成方法。本發明通過簡單易得的反應原料及手性配體合成得到了普瑞巴林中間體，并進一步合成了普瑞巴林。本發明提供的普瑞巴林的合成方法成本低、步驟簡單、操作安全、副產物少、后處理簡單、中間產物和終產物均易于純化、總收率較高、純度也較高、易于實現工業化生產。

技術領域

本發明涉及普瑞巴林及其中間體的合成方法。

背景技術

普瑞巴林(Pregabalin)，是一種白色或近乎于白色結晶粉末的化學品?；瘜W名稱(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式為C₈H₁₇NO₂，分子量為325.4242。普瑞巴林為抗癲癇藥，臨床上主要治療帶狀皰疹后神經痛。普瑞巴林為γ- 氨基丁酸(GABA)類似物，結構和作用與加巴噴丁相似，具有抗癲癇、鎮痛和抗焦慮活性。普瑞巴林的抗癲癇作用機制尚不明確。在實驗室研究中，普瑞巴林對各種癲癇模型均有抗驚厥活性；動物模型的活性譜與加巴噴丁的活性譜相似，但普瑞巴林的活性為加巴噴丁的3～10倍。

目前，已經報道的普瑞巴林的主要合成路線如下：

1、文獻Bioorg Med Chem Lett 1994,4(6):823；Org Process Res Dev 1997, 1(1):26中記載：

該路線通過手性輔基的引入解決了目標分子的手性問題，缺陷在于需要使用正丁基鋰和超低溫，氨基是通過疊氮化物還原得到，存在很大的安全隱患，而且路線較長不利于產業化。

2、專利WO 2011124934(Priority date:2010-04-08)，WO 1996040617 (Prioritydate:1995-06-07)中記載：

該路線中用到氰化鉀劇毒品，而且是在最后一步手性拆分，大大降低產率，照成大量原材料浪費增加無謂的排放收率低、污染環境、不利于工業化生產等缺陷。

3、專利WO 2008062460(Priority date:2006-10-06)中記載：

該路線通過手性拆分解決了目標分子中的手性，需要采用劇毒品氰化鈉，合成路線偏長。因此該路線也存在原料成本高、步驟繁瑣、副產物多且分離困難、后處理復雜、收率低、污染環境、不利于工業化生產等缺陷。

4、專利WO 2014072785(Priority date:2012-11-07)中記載：

該路線要用微生物酶拆分，照成生產體系巨大，因此該路線存在原料成本高、步驟繁瑣、操作條件苛刻、對設備要求較高、存在安全隱患、后處理復雜、收率低、不利于工業化生產等缺陷。

上述各條路線，在原料或者工藝方面都存在很大的不足，給普瑞巴林的工業化生產帶來一定的困難。

因此，發展出成本低、步驟簡單、操作安全、副產物少、后處理簡單、中間產物和終產物均易于純化、總收率較高、純度也較高、易于實現工業化生產的普瑞巴林的制備方法是本領域亟待解決的問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是為了克服現有技術中普瑞巴林的制備方法存在成本高、步驟繁瑣、操作條件苛刻、對設備要求較高、存在安全隱患、副產物多且分離困難、后處理復雜、收率低、污染環境、不利于工業化生產等缺陷，而提供了普瑞巴林及其中間體的合成方法。本發明的普瑞巴林的合成方法成本低、步驟簡單、操作安全、副產物少、后處理簡單、中間產物和終產物均易于純化、總收率較高、純度也較高、易于實現工業化生產。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。