[發明專利]胰島素介孔碳顆粒及其制備方法、口服制劑和應用

有效

• 申請號: 201711478291.5
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108421049B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 臧林泉;王秀芳;林浩榮
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K38/28;A61P3/10
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 胡楓

本發明公開了一種胰島素介孔碳顆粒，包括介孔碳和胰島素，所述胰島素嵌入至介孔碳中，所述胰島素與介孔碳的用量比為3?6:10?15。相應的，本發明還公開一種胰島素介孔碳顆粒的制備方法，以及上述胰島素介孔碳顆粒制成的口服制劑和上述胰島素介孔碳顆粒在治療糖尿病中的應用。采用本發明，制備簡單，生物相容性好，不會引起細胞或臟器毒性反應，體內排泄較快。制得的口服制劑解決胰島素在消化道環境中的不穩定和肝臟的首過效應的問題，實現口服，并保證多肽口服的高效治療。

技術領域

本發明涉及胰島素用藥技術領域，尤其涉及一種胰島素介孔碳顆粒及其制備方法、口服制劑和應用。

背景技術

目前對于糖尿病患者而言，胰島素通過促進血糖攝入，依舊是維持血糖水平的首要藥物。時至今日，胰島素仍然是治療Ⅰ型糖尿病的一線藥物，對Ⅱ型糖尿病患者也有療效。胰島素主要仍以皮下注射的方式給藥而不能口服，原因在于其在消化道環境中的不穩定，包括胃酸和蛋白酶的影響，較低的腸壁滲透率，以及肝臟的首過效應等。但是，長期皮下注射胰島素可導致注射部位發生感染，并引起患者心理壓力增大，從而導致患者依從性降低，進而導致無效治療。另外，患者自行皮下注射胰島素也有可能操作失誤，導致過量注射，引起低血糖等不良反應。因此，全球至今仍致力于開發新型的非注射胰島素藥劑，以克服過往皮下注射胰島素所帶來的各種缺點。

目前，胰島素非注射給藥方式主要為噴霧劑經肺部吸入，但是這種給藥方式帶來了很多問題，比如其引起患者的哮喘或增加肺癌的患病風險等。而透皮方式給藥則因為皮膚屏障的問題存在吸收、起效緩慢甚至無療效的問題。因此，回歸口服方式給藥，制備新型的胰島素口服化制劑尤為必要。

胰島素口服化制劑的研發所遇到的障礙主要包括：(1)胃液的溶解和蛋白酶的消化；(2)腸道黏性黏膜層；(3)腸道上皮細胞。因此，目前口服胰島素制劑的研發方向主要包括：(1)胰島素吸收促進劑；(2)蛋白酶抑制劑；(3)腸道黏膜黏著劑；(4)微粒載藥系統?？傊?，胰島素口服化制劑的研究方向可總結為：(1)防止胰島素被蛋白酶破壞；(2)在不改變胰島素生理活性的前提下增強胰島素在消化系統的吸收。

胰島素口服化制劑的具體方式包括：(1)對胰島素的化學結構進行修飾，避免被消化道酶水解；(2)胰島素吸收增強劑，通過細胞旁路途徑、跨細胞轉移或改變腸壁上皮細胞特性，打破腸屏障從而促進胰島素吸收；(3)酶抑制劑；(4)細胞穿透肽，通過提高質膜對蛋白、多肽的穿透性促進胰島素吸收；(5)黏膜黏著性的聚合物系統，這是最有前途的研發方向，這類材料通過pH、溫度、酶、光、電場或離子強度等環境時改變其黏膜黏附性能，如殼聚糖；(6)口服微粒給藥系統，主要為1～1000μm的微囊給藥系統，避免胰島素在胃中溶出并增強其在腸道的吸收，比如β-環糊精、聚乳酸；(7)口服納米粒給藥系統，粒徑范圍為1～100nm，比如聚合物膠束。

雖然上述的胰島素口服化制劑研發方向具備提高胰島素穩定性、增強胰島素吸收的優點，但是由于其存在成本過高、潛在的安全性及生物利用度不達標等問題，美國FDA至今仍未批準任何口服胰島素制劑上市。因此，對口服胰島素制劑的研發還必須進行，且應該往安全無毒、提高生物利用度的方向研發。

根據國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)的定義，多孔材料可分為微孔材料、介孔材料和大孔材料?？讖酱笥?0nm的為大孔材料，孔徑介乎2nm～50nm的是介孔材料，孔徑小于2nm的為微孔材料。介孔材料由于具有較高的比表面積、孔容以及可調的孔徑結構、形貌等特點，對生物大分子、重金屬離子及合成有機污染物等均有較強的吸附作用。

現有技術也有利用介孔材料制備胰島素顆粒，例如，公開號為CN 102961340B公開的《納米級胰島素及其制備方法》：其以二氧化硅氣凝膠作為胰島素的載體，所述二氧化硅氣凝膠的孔隙率為95～99％、孔徑為10～50nm、比表面積為200～1000m²/g、密度為3～300kg/m³、組成網絡的膠體顆粒直徑為1～50nm，所述納米級胰島素顆粒的直徑在100nm以下；所述納米級胰島素顆粒還包括PEG；