[發明專利]抗5T4抗體與美登素衍生物DM4偶聯復合物及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201711477720.7
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108187065B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 楊金亮;汪瑞雪;姚于勤;陳小新;龍超峰;陳俐娟;楊莉
• 申請（專利權）人: 廣東眾生藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K31/5365;C07K16/30;A61P35/00
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

本發明屬于抗體偶聯藥物制備領域，具體涉及一種抗5T4抗體與美登素衍生物DM4偶聯復合物及制備方法和用途。本發明提供了一種抗5T4抗體與美登素衍生物DM4偶聯復合物，其特征在于，其組成包括：抗5T4抗體，美登素衍生物DM4，偶聯抗體與美登素衍生物DM4的連接分子，偶聯抗體與美登素衍生物DM4的連接分子一端通過琥珀酰亞胺活化的羧酸酯與抗5T4抗體的氨基偶聯，另一端通過形成二硫鍵與DM4的巰基偶聯。本發明的抗體偶聯復合物保留了抗5T4抗體的靶向結合5T4的高親和能力又具有美登素衍生物DM4高效殺傷細胞的能力，在提高藥物治療效果的同時減少藥物對機體的毒副作用，能夠用于制備診斷和治療腫瘤的藥物，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于抗體偶聯藥物制備領域，具體涉及一種抗5T4抗體與美登素衍生物DM4偶聯復合物及制備方法和用途。

背景技術

抗體-化療藥物偶聯物，也叫抗體偶聯藥物(Antibody-drug?conjugates,ADC)，充分發揮了抗體的靶向安全性與化學藥物的高效殺傷性，具有抗腫瘤活性高、毒副作用小的優點，是新一代針對難治性惡性腫瘤抗體靶向藥物研發的方向。

ADC藥物包括三個組成部分：針對腫瘤抗原的抗體、強效的細胞毒性化學藥物(彈頭藥物)和連接抗體與彈頭藥物的連接分子(linker)。單克隆抗體的主要功能是藥物載體同時也賦予ADC靶向性，其理想的腫瘤抗原為高特異表達于腫瘤細胞或者腫瘤微環境。靶抗原的選擇是ADC藥物設計中首要考慮的關鍵性因素。細胞毒性小分子化合物是ADC藥物設計中第二個關鍵性參數，雖然ADC復合物仍然保留了單克隆抗體在體內的殺傷能力，但ADC的抗腫瘤效應主要取決于高細胞毒性彈頭藥物的殺傷效應。Linker的作用是橋梁作用，主要是將生物大分子與細胞毒性小分子化合物穩定的偶聯形成ADC免疫復合物，linker承載了ADC的穩定性，水溶性，體內釋放等多項功能，跟ADC體內代謝，藥效和毒副作用也密切相關。

目前，國際知名制藥企業Genentech、Wyeth、Pfizer和ImmunoGen等紛紛投入巨資加速研制ADC藥物。全球進入臨床試驗階段的ADC藥物就有40余個，其中進入III期臨床試驗的有3個，2011年以來，已被美國FDA批準上市的就有3個。ADC藥物對難治性復發性惡性腫瘤仍具有非常好的治療效果。

5T4是由TPBG基因(滋養層糖蛋白基因)編碼的N端高度糖基化的跨膜蛋白，人類5T4蛋白的分子量約為72kDa，包含420個氨基酸，N端低聚糖結構具有多樣性，能夠防止蛋白質水解，并且在細胞膜信號傳導過程中與其它分子有交互作用。5T4糖蛋白總共包含7個重復亮氨酸結構域(LRR)，胞外部分為兩個，可參與蛋白質與蛋白質的相互作用。5T4最早發現于胚胎發育，在整個懷孕過程中5T4高表達在胎盤滋養層細胞中，正常組織僅存在于某些特殊的上皮中，如基底層復層鱗狀上皮腺體和導管上皮以及視網膜次級神經元和嗅球。后來相繼發現5T4在卵巢癌、結腸癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、腎癌等有較高表達，隨著分子生物學的不斷發展，學者們也開始更加深入的探索5T4與腫瘤的聯系。Griffiths?RW等對20例腎癌和5個癌旁組織中5T4的存在情況進行分析，所有癌組織標本5T4均為陽性，75％為強陽性染色部位基本位于腫瘤細胞膜表面，而在周圍的基質部分卻沒有明顯著色。在5例癌旁組織中，4例顯示了腎小球強陽性，分析可能是由于抗原從腫瘤中脫落，淤積在腎小球囊中造成的。后來，他們又取了5例尸檢的正常腎臟進行研究，發現5T4陽性染色比此前要弱很多。上述的研究提示5T4與腫瘤的分期分級和不良預后密切相關。