[發明專利]一種2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法

有效

• 申請號: 201711477285.8
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN107903209B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 姜殿平;高峰;曾賽蘭;蔣軍強;張行行
• 申請（專利權）人: 寧夏忠同生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種2?氨基?5?氟吡啶?3?甲酸甲酯的合成方法，屬于有機化學領域。以N?Boc?2?氨基?5?氟吡啶為原料，與丁基鋰、N,N,N’?三甲基乙二胺選擇性去質子后，與二氧化碳反應生成N?Boc?2?氨基?5?氟吡啶?3?羧酸，接著在甲醇中經氯化亞砜酰化后得到2?氨基?5?氟吡啶?3?甲酸甲酯。該方法原料易得，步驟短，反應選擇性高，具有潛在的工業化放大前景。

技術領域

本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法。

背景技術

鹵代氨基吡啶是重要精細化工中間體，在醫藥與農藥領域應用廣泛。2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯是合成具有 JAK 激酶抑制活性化合物的中間體，用于治療涉及各種骨髓增生性疾病、骨髓發育不良綜合征和癌癥相關的過程的目標酪氨酸激酶活性 ( 尤其 JAK家族活性，且更尤其 JAK2 活性 ) 的方法，由于2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯合成難度較大，國內外對其合成方法報道很少，因此開發有效的2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法變得非常迫切。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術缺陷，提供一種反應步驟少、反應試劑便宜、能耗低、工藝操作條件簡單、工程化難度小、易于實現規模化生產的2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法。

一種2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技術特征在于，包括如下步驟：

第一步，將有機溶劑I、N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和N,N,N’-三甲基乙二胺混合后，控溫-78℃至-40℃加入正丁基鋰，交換去質子完畢，通入二氧化碳氣體，檢測反應完全后，淬滅處理后，經混合溶劑重結晶得到N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸；

第二步，將上步所得產品N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸加入甲醇中，加入氯化亞砜，回流反應至反應結束，降溫，濃縮出溶劑，加入乙酸乙酯和堿性水溶液，分層，有機層，蒸干得到粗品，經有機溶劑II打漿或重結晶得到2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯。

反應路線如下：

進一步地，所述第一步中，有機溶劑I選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚或甲苯。

進一步地，所述第一步中，N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶、N,N,N’-三甲基乙二胺和正丁基鋰的摩爾比為1：1-1.2：2-2.2。

進一步地，所述第一步中，重結晶混合溶劑選自甲醇、乙醇與乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚按照不同比例混合。

進一步地，所述第二步中，N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸、氯化亞砜或三氯氧磷摩爾比為1:1-2。更進一步地，采用氯化亞砜方法成酯，產物優選打漿方法純化，采用三氯氧磷方法成酯，產物優化甲醇/水重結晶后純化。

進一步地，所述第二步中，堿性水溶液選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液。

進一步地，所述第二步中，打漿有機溶劑II選自正庚烷或正己烷；重結晶有機溶劑II選自甲醇/水混合溶劑。重結晶時優選甲醇/水體積比1：1。

本發明有益效果

本發明提供了一條合成2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的簡便有效方法，彌補了該化合物缺少工藝方法的不足。通過高選擇性地進行去質子定位，隨后親核取代，反應條件溫和，方法創新性強，可以作為具有放大生產前景的工藝路線首選。

具體實施例

實施例1