[發明專利]一種2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法

有效

• 申請號: 201711477285.8
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN107903209B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 姜殿平;高峰;曾賽蘭;蔣軍強;張行行
• 申請（專利權）人: 寧夏忠同生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技術特征在于：第一步：向500mL四口瓶中加入100mL四氫呋喃、42.4g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和21.4g N,N,N’-三甲基乙二胺，降溫至-78℃，氮氣保護下，滴加160mL 2.5mol/L正丁基鋰，控溫不超過-65℃，保溫攪拌1小時，向反應液中通入二氧化碳氣體至反應不再吸收為止，HPLC檢測N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例為91: 9，1N鹽酸淬滅反應調pH值5-6，加入200mL乙酸乙酯分層，有機層蒸干后，加入乙醇和甲基叔丁基醚1: 2重結晶得棕色固體N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸34.1g，HPLC純度97.9%；第二步：500mL三口瓶內，將上步所得34.1g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸溶解于150mL甲醇中，室溫下滴加31.6g氯化亞砜，滴畢，加熱回流3小時，TLC檢測至無原料反應完全，降溫，減壓濃縮出溶劑，加入100mL乙酸乙酯和50mL飽和碳酸鈉溶液，分層，水層用80mL乙酸乙酯萃取一次，有機層合并后減壓濃縮出溶劑后，加入正庚烷打漿得到棕黃色固體2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯20.5g，HPLC：98.5%。

2.一種2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技術特征在于：第一步：向1000mL四口瓶中加入100mL環戊基甲基醚、106g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和57.3g N,N,N’-三甲基乙二胺，降溫至-70℃，氮氣保護下，滴加420mL 2.5mol/L正丁基鋰，控溫不超過-40℃，保溫攪拌1小時，向反應液中通入二氧化碳氣體至反應不再吸收為止，HPLC檢測N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例為89: 11，1N鹽酸淬滅反應調pH值5-6，加入500mL乙酸乙酯分層，有機層蒸干后，加入甲醇和異丙醚1: 4重結晶得棕色固體N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸78.1g，HPLC純度98.1%；第二步：500mL三口瓶內，將上步所得84.5g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸溶解于400mL甲醇中，室溫下滴加47.6g氯化亞砜，滴畢，加熱回流5小時，TLC檢測至無原料反應完全，降溫，減壓濃縮出溶劑，加入300mL乙酸乙酯和150mL飽和碳酸鈉溶液，分層，水層用200mL乙酸乙酯萃取一次，有機層合并后減壓濃縮出溶劑后，加入正己烷打漿得到棕黃色固體2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯50.6g，HPLC：98 .6%。

3.一種2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技術特征在于：第一步：向500mL四口瓶中加入100mL四氫呋喃、42.4g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和21.4g N,N,N’-三甲基乙二胺，降溫至-78℃，氮氣保護下，滴加160mL 2.5mol/L正丁基鋰，控溫不超過-65℃，保溫攪拌1小時，向反應液中通入二氧化碳氣體至反應不再吸收為止，HPLC檢測N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例為91: 9，1N鹽酸淬滅反應調pH值5-6，加入200mL乙酸乙酯分層，有機層蒸干后，加入乙醇和甲基叔丁基醚1: 2重結晶得棕色固體N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸34.1g，HPLC純度97.9%；第二步：500mL三口瓶內，將上步所得34.1g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸溶解于150mL甲醇中，室溫下滴加28.6gPOCl₃，滴畢，加熱回流2小時，TLC檢測至無原料反應完全，降溫，減壓濃縮出溶劑，加入100mL乙酸乙酯和50mL飽和碳酸鈉溶液，分層，水層用80mL乙酸乙酯萃取一次，有機層合并后減壓濃縮出溶劑后，加入120mL體積比1: 1甲醇/水重結晶，干燥后得到淺黃色固體2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯17.8g，HPLC：98.2%。