[發明專利]鹽酸維納卡蘭中間體1R;2R-2-(3;4-二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201711477007.2
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN109988071A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 李元珍;劉津愛;寧瑞勃;王明新
• 申請（專利權）人: 北京哈三聯科技有限責任公司;哈爾濱三聯藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C217/52
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

本發明公開了一種維納卡蘭中間體(1R,2R)?2?(3,4?二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽的制備方法。該方法包括：(1)將化合物(1R,2R)?2?(3,4?二甲氧基苯乙氧基)環己基氨基甲酸?9?芴甲酯加入到溶劑中，控制體系溫度為0?35℃；(2)加入脫保護試劑1,8?二氮雜二環十一碳?7?烯(DBU)，控制體系溫度為20?35℃，攪拌至完全溶解；(3)加入酸，控制體系溫度為20?35℃，攪拌析晶；(4)過濾，干燥得到(1R,2R)?2?(3,4?二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽。該方法采用DBU作為催化劑，避免使用揮發性較大的二乙胺，實現了較高的催化效率，具有反應時間短、操作簡便、條件溫和、后處理方便、易于工業化生產等特點。

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，特別涉及一種鹽酸維納卡蘭中間體(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽的制備方法，屬于化學合成領域。

背景技術

維納卡蘭是一種新型的心房選擇性的III類抗心律失常藥物。由加拿大CardionmePharma制藥公司和美國Astellas Pharma制藥公司共同研制開發，作用機制是在心房顫動發作期選擇性地阻滯心房的鈉和鉀(IKur)離子通道，抑制IKur電流能延長心房的動作電位時程，降低發生心律失常的危險。從現有的數據來看，在轉復新近發生的心房顫動上它顯示良好的有效性和安全性，療效好于胺碘酮，臨床上用于治療心房纖維性顫動。

(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽是合成鹽酸維納卡蘭的中間體，為防止氨基被取代，在合成時需用保護基進行保護，然后再經歷脫保護基的過程。Fmoc保護氨基是實驗室常用的手段，Fmoc保護的脫除實驗室常用二乙胺、哌啶、強酸等試劑，但這些脫保護的方法往往在放大生產中受到很大的限制，強酸強堿的加入往往給后處理過程帶來隱患。我公司公開號為CN104610121的專利申請公開了采用二乙胺(DEA)作為堿，并經過濃縮，成鹽，除雜，析晶等的后處理過程制備得到了(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽。實驗發現，這種脫保護方式及后處理方法操作比較復雜，生產周期長，副反應多，為中間體質量控制帶來很大困難。

因此，尋找更為經濟、條件更為溫和的生產工藝，更為簡便的后處理方式都是急需解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種鹽酸維納卡蘭中間體(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽的制備方法。該方法采用DBU作為催化劑，避免使用揮發性較大的二乙胺，實現了較高的催化效率、反應時間短、操作簡便、條件溫和、后處理方便、易于工業化生產等特點

為了達到上述目的，本發明采用的技術手段為：

本發明的一種鹽酸維納卡蘭中間體(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)將化合物(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)環己基氨基甲酸-9-芴甲酯加入到溶劑中，控制體系溫度為0-35℃；

(2)加入脫保護試劑1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)，控制體系溫度為20-35℃，攪拌至完全溶解；

(3)加入酸，控制體系溫度為20-35℃，攪拌析晶；

(4)過濾，干燥得到(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)環己胺鹽；

在本發明中，優選的，步驟(1)中所述的溶劑為乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氫呋喃或丙酮，更優選為乙腈。

在本發明中，優選的，步驟(1)中控制體系溫度為25-35℃。

在本發明中，優選的，步驟(2)中所述的脫保護試劑與(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)環己基氨基甲酸-9-芴甲酯的摩爾比為：0.1～0.4：1。