[發明專利]伏格列波糖雜質N-甲基井崗酶醇胺的精制工藝

有效

• 申請號: 201711475501.5
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108059603B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 張富強;常森
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C213/10
• 分類號: C07C213/10;C07C215/44
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明涉及一種伏格列波糖雜質N?甲基井崗酶醇胺的精制工藝，分兩步分離純化：(1)先用樹脂吸附，再經過梯度洗脫，其中，梯度洗脫過程為為H₂O洗脫，MeOH/H₂O＝20％洗脫，純MeOH洗脫，分別得到H₂O洗脫、MeOH/H₂O＝20％洗脫和純MeOH洗脫3個洗脫液；(2)將(1)的純MeOH洗脫液濃縮處理后得到N‐甲基井崗酶醇胺粗品，采用HPLC制備液相，210nm檢測，甲醇水溶液洗脫，分離出洗脫液，濃縮，凍干得到N‐甲基井崗酶醇胺純品。本發明工藝簡單，效率高，純度高，能夠將含量30％的N?甲基井崗酶醇胺粗品通過以上處理方法得到99.9％以上的純品。

技術領域

本發明涉及一種伏格列波糖雜質N-甲基井崗酶醇胺的精制工藝，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

伏格列波糖對α-糖甙酶具有抑制作用，從而抑制雙糖的水解和延遲對糖的吸收。同時減輕高甘油三酯血癥及高胰島素血癥。

伏格列波糖降糖效果顯著，在降糖藥市場占有率越來越高，在進行藥物申報時需要對伏格列波糖相關雜質進行研究，比如雜質N-甲基井崗酶醇胺，要確定其對伏格列波糖體內活性的影響，所以對伏格列波糖雜質的研究是非常有必要的。N-甲基井崗酶醇胺是伏格列波糖的降解雜質，在原料儲存過程中也會產生，本發明的目的是得到99.9％以上的N-甲基井崗酶醇胺雜質，從而可以更好的對其方法學進行研究，進一步研究其對伏格列波糖在體內的代謝造成的影響。

目前沒有公開專利或者文獻報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種伏格列波糖雜質N-甲基井崗酶醇胺的精制工藝，工藝簡單，效率高，純度高，將含量30％的N-甲基井崗酶醇胺粗品通過以上處理方法得到99.9％以上的純品。

本發明所述的伏格列波糖雜質N‐甲基井崗酶醇胺的精制工藝，分兩步分離純化：

(1)先用樹脂吸附，再經過梯度洗脫，其中，梯度洗脫過程為為H₂O洗脫，MeOH/H₂O＝20％洗脫，純MeOH洗脫，分別得到H₂O洗脫、MeOH/H₂O＝20％洗脫和純MeOH洗脫3個洗脫液；

(2)將(1)的純MeOH洗脫液濃縮處理后得到N‐甲基井崗酶醇胺粗品，采用HPLC制備液相，210nm檢測，甲醇水溶液洗脫，分離出洗脫液，濃縮，凍干得到N‐甲基井崗酶醇胺純品。

步驟(2)中，制備液相用的洗脫液為5％甲醇，10％甲醇或20％甲醇。

步驟(1)中，所用的樹脂為小孔樹脂，小孔樹脂為KY2‐8型、001×7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂或Dowex50型中的一種。

小孔樹脂是001×7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂。

步驟(1)的純MeOH洗脫液濃縮處理為用甲醇將剩余有機物全部沖洗干凈直至不再有有機物殘留，濃縮甲醇，便得到N‐甲基井崗酶醇胺粗品。

H₂O洗脫液和MeOH/H₂O＝20％洗脫液是三甲基取代產物季銨鹽和二甲基取代產物的混合物，純甲醇洗脫液為目標產物N‐甲基井岡霉烯胺。

第一步分離純化：

第一步采用小孔樹脂分離純化，目的是盡可能多的除掉季銨鹽。

先用樹脂吸附，再梯度洗脫，梯度洗脫為H₂O洗脫，MeOH/H₂O＝20％洗脫，純MeOH洗脫，分別得到H₂O洗脫液，MeOH/H₂O＝20％洗脫液，純MeOH洗脫液3個部分，將得到的純甲醇洗脫液進行濃縮，得到N-甲基井崗酶醇胺粗品，純度在80％以上。