[發明專利]一種阿帕魯胺的合成方法及中間體

在審

• 申請號: 201711474542.2
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN109988077A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 唐家鄧;王小梅;茆勇軍
• 申請（專利權）人: 上海法默生物科技有限公司
• 主分類號: C07C237/30
• 分類號: C07C237/30;C07C231/12;C07D401/04
• 代理公司: 上海唯智贏專利代理事務所(普通合伙) 31293
• 代理人: 吳瑾瑜

本發明提供了一種阿帕魯胺新的制備方法，采用2?氟?4?溴?N?甲基苯甲胺酰胺、1?氨基環丁基羧酸鹽酸鹽等為起始原料，經取代反應制備得到1?((3?氟?4?(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷?1?羧酸的合成收率超過70％，純度為97.2％以上；而后經酯化得到1?((3?氟?4?(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷?1?羧酸酯的合成收率超過83％，純度為97.8％以上；最后與2?氰基?3?三氟甲基?5?異硫氰基吡啶完成關環反應得到阿帕魯胺，其收率超過68％，純度為98.1％以上。該發明提供一種具有原料易得、工藝簡潔、操作方便、收率高、成本低的阿帕魯胺的制備方法。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種阿帕魯胺的合成方法及中間體。

背景技術

阿帕魯胺(Apalutamide，JNJ-56021927，ARN-509，JNJ-927)，化學結構式如式III所示，是一種雄激素抑制劑(Androgen receptor(AR)antagonists)，由強生公司開發，可用于治療前列腺癌。阿帕魯胺目前處于III期臨床研究，具有良好的應用前景。

目前阿帕魯胺的制備方法主要包括下述兩種：

方法一的合成路線包括路線I、路線II和路線III，公開記載在專利WO2007126765、WO2008119015、WO2011103202和WO2014190895中，內容如下：

化合物4-((1-氰基環丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)與化合物2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶(APAL-008)，在80℃微波條件下反應20h，得到終產品阿帕魯胺，收率35％，如路線I所示。該方法得到22mg級別的產品，但微波反應條件不適于放大生成，不具備工業化生產價值。化合物10和化合物7兩種原料的合成方法如路線II和路線III所示。

4-((1-氰基環丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)的合成如路線II所示：2,4-二氟苯甲酰氯與甲胺-四氫呋喃溶液酰胺化后，在190℃微波條件下與對甲氧基芐胺反應得到APAL-012，收率40％；APAL-012經脫保護得到關鍵中間體2-氟-4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(APAL-013)，再與劇毒的氰化鈉、環丁酮反應得到4-((1-氰基環丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)，4步反應的總收率為33％。該路線采用了不易放大生產的微波反應設備、劇毒試劑氰化鈉等，且需柱層析純化，不利于工業化生產。

2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶(APAL-008)的合成如路線III所示：以2-羥基-3-三氟甲基吡啶(APAL-015)為原料，經硝化、氯化、催化氫化還原得到2-氯-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(APAL-018)，3步反應的總收率約50％；而后經Boc保護、氰基取代、脫保護得到APAL-007，8步反應總收率23％。

方法二的合成路線如路線IV所示，公開記載在專利WO2016100652中，內容如下：

以APAL-007(其合成如路線III所示)和1-Boc-氨基環丁烷-1-羧酸為原料，在CDI/DBU催化下酰胺化后，再氯化氫脫Boc得到1-氨基-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-)環丁烷-1-羧酸(APAL-022)，該2步反應收率為80％；化合物22而后與2-氟-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(APAL-023)經乙酸鉀/銅粉催化偶聯得到APAL-024，收率約為90％；化合物24與硫代氯甲酸苯酯在DMAP催化下反應得到阿帕魯胺，收率為70％。