[發明專利]一種阿帕魯胺的合成方法及中間體

在審

• 申請號: 201711474542.2
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN109988077A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 唐家鄧;王小梅;茆勇軍
• 申請（專利權）人: 上海法默生物科技有限公司
• 主分類號: C07C237/30
• 分類號: C07C237/30;C07C231/12;C07D401/04
• 代理公司: 上海唯智贏專利代理事務所(普通合伙) 31293
• 代理人: 吳瑾瑜

1.合成阿帕魯胺的中間體化合物，其特征在于，為式I結構的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸或式II結構的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸酯，

其中，R是C₁～C₆烷基、C₄～C₈環烷基或者芐基。

2.根據權利要求1所述的中間體化合物，其特征在于，所述的R為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、已基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基或芐基。

3.權利要求1或2所述中間體化合物的制備方法，其特征在于，式I所述1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸的制備方法包括以下步驟：

惰性氣體保護下，催化劑作用下，2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺與1-氨基環丁基羧酸鹽酸鹽在含有堿的有機溶劑中，取代反應生成式I結構的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸。

4.根據權利要求3所述中間體化合物的合成方法，其特征在于，2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺與1-氨基環丁基羧酸鹽酸鹽的摩爾比為1：1～1.8，與有機溶劑的用量比為0.5～1mol/L，與催化劑的摩爾比為1：0.2～0.4。

5.根據權利要求1或2所述中間體化合物的制備方法，其特征在于，式II所述1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸酯的制備方法為：

堿性條件下，非質子性溶劑中，式I結構的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸與單鹵代試劑RX酯化生成式II結構的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸酯；

或者催化劑作用下，式I結構的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸與醇ROH 50℃～90℃條件下酯化反應生成式II結構的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸酯；

其中，R＝C₁～C₆烷基、C₄～C₈環烷基或者芐基，X為F、Cl、Br或I。

6.根據權利要求5所述中間體化合物的制備方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸與單鹵代試劑的摩爾比為1：1～1.5，與非質子性溶劑的用量比為0.4～0.8mol/L，與堿的摩爾比為1：1～1.5。

7.根據權利要求5所述中間體化合物的制備方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸與醇的用量比為0.25～0.5mol/L，與催化劑的摩爾比為1：1～2.5。

8.一種阿帕魯胺的合成方法，其特征在于，步驟包括：惰性氣體保護下，有機溶劑中，具有式II結構的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸酯與2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶發生關環反應，得到阿帕魯胺；

其中，R是C₁～C₆烷基、C₄～C₈環烷基或者芐基。

9.根據權利要求8所述阿帕魯胺的合成方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)環丁烷-1-羧酸酯與2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶的摩爾比為1：1～2，與有機溶劑的用量比為1～1.5mol/L。

10.權利要求8所述阿帕魯胺的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸酯或者其混合物。