[發明專利]一種無定形托伐普坦的生產方法

在審

• 申請號: 201711474183.0
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN107963991A
• 公開（公告）日: 2018-04-27
• 發明（設計）人: 周勇;曾凱;唐遠富;施智鋒;孫毅
• 申請（專利權）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 成都華風專利事務所(普通合伙)51223
• 代理人: 杜朗宇,茍銘

技術領域

本發明涉及無定形托伐普坦領域，特別是涉及一種無定形托伐普坦的生產方法。

背景技術

托伐普坦是一種由日本大冢制藥公司開發的口服非肽類加壓素V2受體拮抗劑，2009年分別在美國和歐洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治療心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足綜合征患者的低鈉血癥。

托伐普坦化學名：N-[4-[(5RS)-7-氯-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其結構式如下：

根據BCS分類，托伐普坦屬于IV類，即低溶低滲藥物。在制劑研究過程中發現該化合物無定形的溶出度明顯優于晶型化合物。現有托伐普坦晶體的制備方法是通過將托伐普坦與羥丙基纖維素1∶1的重量比溶于二氯甲烷與低級醇的混合溶劑噴霧干燥而形成非晶形組合物。上述非晶形組合物，由于含有特定輔料，大大限制了后期的制劑研究，并不利于產品的推廣。中國專利CN103880747中提及無定形托伐普坦的制備方法，該方法不使用額外輔料，更易于操作。

發明內容

發明人前期重復了中國專利CN103880747中提及無定形托伐普坦的制備方法，在該專利公開的生產規模下，確實能夠制備得到無定形托伐普坦，但是意外地發現，將其方法放大生產后，最終獲得的卻是托伐普坦的無定形和晶體形態的混合物(參見本發明參考例1、2)。

為了克服上述意外發現的不足，發明人通過大量的實驗篩選和對比，最終得到了一種更適合生產放大的方法來制備無定形托伐普坦，該方法能夠使制備的無定形托伐普坦質量更穩定。

具體地，本發明提供了一種無定形托伐普坦的生產方法，包括以下步驟：

a.將以溶劑Ⅰ為溶劑的托伐普坦溶液與溶劑Ⅱ混合，析出固形物，其中，溶劑Ⅰ為托伐普坦的良性溶劑，溶劑II為托伐普坦的不良溶劑；

b.取經步驟a的固形物，用溶劑Ⅲ洗滌，再分散至溶劑IV中制成混懸物，后經冷凍干燥，得無定形托伐普坦；溶劑Ⅲ、IV為托伐普坦的不良溶劑。

本發明中，所述溶劑Ⅲ、IV不僅為托伐普坦的不良溶劑，并且適宜于冷凍干燥。

“以溶劑Ⅰ為溶劑的托伐普坦溶液”，其來源可以是通過常規溶液配制方式制備，也可以是通過現有技術在制備托伐普坦的過程中，獲得的含有高純度托伐普坦的溶液。

如果通過常規溶液配制方式制備，則需要以固體托伐普坦為原材料，該原材料可以是托伐普坦的晶型化合物，也可以是托伐普坦混晶，所述混晶包括多種晶型的混合，也包括無定形與晶型物的混合。

本發明中所述高純度，是指滿足色普級或藥品級純度要求。

本發明一個具體實施方式中，在冷凍干燥之前的所有步驟都可以使用現有技術的方法，如中國專利CN103880747。

托伐普坦的良性溶劑在本發明中就是指對托伐普坦溶解性好的溶劑，反之為托伐普坦的的不良溶劑。

其中，所述溶劑Ⅰ選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或多種的混合物。

其中，所述溶劑Ⅱ選自水、正己烷、正庚烷、環己烷、石油醚、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種混合物。

當然，為了使得目標產物盡量多的析出，選擇溶劑I與溶劑II之間的盡量互溶，才有利于固形物的析出。

其中，所述溶劑Ⅲ、IV為水。

進一步地，所述溶劑Ⅰ選自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的一種或多種混合物，更進一步為甲醇或乙醇。

進一步地，所述溶劑Ⅱ選自水、正己烷、石油醚，優選為水或正己烷。

進一步地，步驟a中，托伐普坦溶液不冷卻或冷卻后加入到溶劑Ⅱ中，加入過程或/和固形物析出過程中伴隨攪拌。攪拌速度可以根據本領域常規認識進行適當的調節，可以是慢速攪拌，也可以是快速攪拌。

本發明中，可以將托伐普坦溶液快速加入到溶劑Ⅱ中。上述“快速加入”是指快速滴加或直接快速傾倒，快速滴加時間或傾倒時間為0～10分鐘(不包括0分鐘)。其中，所述冷凍干燥條件為降溫15～45分鐘至-35～-55℃；維持-35～-55℃1～3小時；維持-35～-55℃減壓抽真空10～30分鐘至10～25Pa；10～25Pa條件下升溫50～70分鐘至-6～-16℃；維持-6～-16℃，10～25Pa，10～20小時；50～70分鐘減壓抽真空至3～7Pa，同時升溫至30～50℃；維持30～50℃，4～6Pa，4～7小時。