[發(fā)明專利]一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711474183.0
• 申請(qǐng)日: 2017-12-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107963991A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周勇;曾凱;唐遠(yuǎn)富;施智鋒;孫毅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D223/16
• 分類號(hào): C07D223/16
• 代理公司: 成都華風(fēng)專利事務(wù)所(普通合伙)51223
• 代理人: 杜朗宇,茍銘

1.一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，包括以下步驟：

a.將以溶劑Ⅰ為溶劑的托伐普坦溶液與溶劑Ⅱ混合，析出固形物，其中，溶劑Ⅰ為托伐普坦的良性溶劑，溶劑II為托伐普坦的不良溶劑；

b.取經(jīng)步驟a的固形物，用溶劑Ⅲ洗滌，再分散至溶劑IV中制成混懸物，后經(jīng)冷凍干燥，得無(wú)定形托伐普坦；溶劑Ⅲ、IV為托伐普坦的不良溶劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述溶劑Ⅰ選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或多種的混合物；所述溶劑Ⅱ選自水、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、石油醚、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種混合物；所述溶劑Ⅲ、IV為水。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述溶劑Ⅰ選自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的一種或多種混合物，進(jìn)一步為甲醇或乙醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述溶劑Ⅱ選自水、正己烷、石油醚，進(jìn)一步為水或正己烷。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟a中，托伐普坦溶液不冷卻或冷卻后加入到溶劑Ⅱ中，加入過(guò)程或/和固形物析出過(guò)程中伴隨攪拌；進(jìn)一步地，托伐普坦溶液是快速加入到溶劑Ⅱ中。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述冷卻后托伐普坦溶液的溫度為25～40℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述冷凍干燥條件為降溫15~45分鐘至-35~-55℃；維持-35~-55℃1~3小時(shí)；維持-35~-55℃減壓抽真空10~30分鐘至10~25Pa；10~25Pa條件下升溫50~70分鐘至-6~-16℃；維持-6~-16℃，10~25Pa ，10~20小時(shí)；50~70分鐘減壓抽真空至3~7Pa，同時(shí)升溫至30~50℃；維持30~50℃，4~6Pa ，4~7小時(shí)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述托伐普坦晶型化合物與溶劑Ⅰ的比為1g:5～50mL，進(jìn)一步為1g:10~16 mL。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述溶劑Ⅱ體積為溶劑Ⅰ體積的0.5～15倍，進(jìn)一步為2~3倍。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種無(wú)定形托伐普坦的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述溶劑Ⅱ的溫度為0～10℃，進(jìn)一步為0~6℃。