[發明專利]克立硼羅微乳組合物

有效

• 申請號: 201711471716.X
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN109985000B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: 田廣輝;楊汝磊;徐新早;魏中元;田軍峰
• 申請（專利權）人: 蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/69;A61K47/14;A61K9/06;A61P17/00;A61P37/08
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明公開了克立硼羅微乳組合物，所述克立硼羅微乳組合物包括：以重量百分比計，包括：克立硼羅0.5％～5.0％，油相5％～20％，乳化劑10％～40％，助乳化劑5％～30％，水30％～70％，其中油相為選自C10?C18的脂肪酸單酯，三羧酸甘油酯中的一種或多種的組合，乳化劑為選自吐溫系乳化劑。本發明克立硼羅微乳溶液穩定性好，具有理想微乳粒徑，可有效提高藥物皮膚滲透性；克立硼羅微乳凝膠相比克立硼羅微乳溶液，可進一步提高皮膚滲透性和滯留量，可提高過敏性皮炎臨床治療順應性并起到緩釋效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種克立硼羅微乳溶液和微乳凝膠劑及其制備方法，該微乳組合物可以包載克立硼羅透過皮膚角質層，具有高皮膚滲透性、高皮膚藥物滯留量、殘留物易清洗的特征，主要用于治療過敏性皮炎(濕疹)。

背景技術

過敏性皮炎(AD,atopic dermatitis)，俗稱濕疹。是一種與遺傳過敏素質密切相關的皮膚炎癥性疾病，患者人群廣泛分布。特征是皮膚瘙癢，皮疹多形性并伴有滲出傾向。除具有濕疹的臨床表現外，還具有以下特點：有容易患哮喘、過敏性鼻炎、濕疹的家族傾向；對異種蛋白過敏；血清免疫球蛋白E(IgE)增高以及血液中嗜酸粒細胞增多。

過敏性皮炎的病因與發病機制尚未完全明確。通常認為是由各種內、外因素刺激及相互作用導致發病，包括遺傳因素、免疫因素以及環境因素等。過敏性皮炎具有明顯的家族聚集性，并且60％～90％患者受季節影響明顯，冬重夏輕。冷、熱及環境氣候的急劇變化，突然大量出汗亦可為惡化或誘發因素。接觸羊毛、紡織品、粉塵和高溫作業的職業發病率也較高。過敏性皮炎分布于各年齡段，嬰兒與青少年居多，統計顯示60％的過敏性皮炎呈現早期發生的特點，并伴有終生性。目前發達國家，過敏性皮炎的發病率維持在10～20％，并呈現逐年增加的趨勢。

根據疾病特點以及目前疾病誘因的研究結果，過敏性皮炎的治療方式主要包括系統藥物治療、物理治療及局部藥物治療。1)系統藥物治療：基于過敏性皮炎的免疫學發病機制的全身用藥，包括口服及注射給藥。口服藥物主要包括環孢素A(CyA)、麥考酚酯 (MMF)等，其特點是療效確切可靠，作為免疫抑制劑，肝腎毒性、嚴重的胃腸道反應以及中性粒細胞減少極大的限制了其應用，另一類口服藥物以抗細菌及抗真菌藥物為主，主要局限性在于耐藥性以及疾病的反復性；注射類藥物主要是免疫調節劑，代表藥物有干擾素-γ以及免疫球蛋白(HdIVIG)，其特點是起效快，效果明顯，但長期用藥安全性數據不完善。2)物理治療：基于病理學研究，針對過敏性皮炎的病灶部位的外部物理干預方式，代表方式有光療(中、高劑量的紫外光照)，其特點是安全無明顯不良反應，但確切的療效極大限制其臨床應用。3)局部藥物治療：過敏性皮炎作為局部性病變，因其疾病特點，局部藥物治療(外用藥物)為首選治療方案。目前局部治療的藥物主要包括他克莫司、匹美克莫司、辣椒辣素、多塞平搽劑。局部治療藥物的局限性為藥物滲透性差，療效有限，藥物作用機制不明確，容易復發。

2016年上市的克立硼羅作為外用小分子硼類藥物，對過敏性皮炎治療的意義重大。基于過敏性皮炎發病機制的研究，通過抑制磷酸二酯酶4(PDE4)和促炎癥細胞因子這兩個炎癥靶標，從而達到抑制多種炎癥介質的活性，降解環磷酸腺苷，以達到治療過敏性皮炎的效果。

克立硼羅上市劑型為乳膏劑(商品名：EUCRISA)，需每日給藥2次。根據過敏性皮炎疾病特點，長時間持續給藥在臨床上順應性差，乳膏劑主要為油性基質，給藥后皮膚表面油膩感強，與衣物等接觸后，難以清洗，臨床用藥順應性差，乳膏劑的生產工藝復雜，藥物配制及分包裝需進行熱處理，并且需要特殊包材。

理想的外用制劑是借助制劑技術，以簡單穩定的處方工藝，以物理的方式促進藥物穿過皮膚角質層，提高滲透性以達到提高治療效率的目的，減小藥物本身毒副作用，提高安全性，并且提高用藥的臨床順應性。