[發(fā)明專利]一鍋法制備苯甲酰科立內(nèi)酯的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711470138.8
• 申請(qǐng)日: 2017-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN107935975B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 修志明;李黎;王淑紅;李志波;趙春影;范修康
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長春百純和成醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/935
• 分類號(hào): C07D307/935
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責(zé)任公司 22201
• 代理人: 杜森垚

本發(fā)明公開了一鍋法制備苯甲酰科立內(nèi)酯的方法。是在同一反應(yīng)容器中，以科立內(nèi)酯二醇為原料，加入溶劑S₁和三苯氯甲烷進(jìn)行伯羥基位置的烷基化反應(yīng)，得到含科立內(nèi)酯二醇伯羥基衍生物的溶劑S₁反應(yīng)體系，繼續(xù)加入苯甲酰氯進(jìn)行仲羥基位置的酰化反應(yīng)，并加入溶劑S₂，進(jìn)行重結(jié)晶，得到科立內(nèi)酯二醇雙羥基衍生物；加入溶劑S₃和酸溶液進(jìn)行伯羥基位置的水解反應(yīng)，制得苯甲酰科立內(nèi)酯粗品；加入溶劑S₄或/和S₅，進(jìn)行重結(jié)晶，一次性制備出相應(yīng)旋光性的苯甲酰科立內(nèi)酯。本發(fā)明避免各步反應(yīng)反復(fù)重新投料繁瑣；反應(yīng)充分，副反應(yīng)少，純度高；后處理簡單、收率高；并且操作簡單，省時(shí)高效，節(jié)約物料，降低成本，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種苯甲酰科立內(nèi)酯的制備方法，尤其涉及一種一鍋法制備苯甲酰科立內(nèi)酯的方法，屬于化學(xué)藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域。

技術(shù)背景

前列腺素是一類重要的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，是多種生理過程的重要介質(zhì)，具有較高的藥理活性，臨床上前列腺素類藥物主要是通過人工合成而來。苯甲酰科立內(nèi)酯(Corey Lactone Benzoate)是合成前列腺素類藥物重要中間體，其分子式為C₁₅H₁₆O₅，化學(xué)名為5-(苯甲酰氧基)六氫-4-(羥基甲基)-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮，通常包括(±)苯甲酰科立內(nèi)酯、(-)苯甲酰科立內(nèi)酯和(+)苯甲酰科立內(nèi)酯，結(jié)構(gòu)式分別如下：

式1中，A：(±)苯甲酰科立內(nèi)酯；B:(-)苯甲酰科立內(nèi)酯；C：(+)苯甲酰科立內(nèi)酯；

關(guān)于苯甲酰科立內(nèi)酯的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較少。美國專利US6353000和US6353014公開了一種從通過相應(yīng)的醛還原得到苯甲酰科立內(nèi)酯的方法。上述兩種方法原料不夠穩(wěn)定，且不易獲得，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；中國專利CN201110452240.1公開了一種以科立內(nèi)酯二苯甲酸酯脫掉一個(gè)苯甲酰基制備苯甲酰科立內(nèi)酯的方法，此種方法原料損失大，工藝條件難于控制，純度低、收率低；Pharmaceutical Idustry 1985,16(8),31-32公開了以2-氧雜二環(huán)[3.3.0] 辛-6-烯-3-酮為原料，合成聯(lián)苯-4-甲酰科立內(nèi)酯的方法，該方法的缺點(diǎn)主要有：各步驟均需反復(fù)投料和后處理，步驟較多，操作繁瑣；各步驟副反應(yīng)多，中間體產(chǎn)物純度低，純化困難，收率低；消耗大量物料，成本高；反應(yīng)周期長，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

由此可見，開發(fā)一種操作簡單、步驟較少、高純度、高收率、成本低、有益于工業(yè)化生產(chǎn)的苯甲酰科立內(nèi)酯的制備方法是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種苯甲酰科立內(nèi)酯的制備方法，是在同一反應(yīng)容器中，以科立內(nèi)酯二醇為原料，加入溶劑S₁和三苯氯甲烷進(jìn)行伯羥基位置的烷基化反應(yīng)，得到含科立內(nèi)酯二醇伯羥基衍生物的溶劑S₁反應(yīng)體系，繼續(xù)加入苯甲酰氯進(jìn)行仲羥基位置的酰化反應(yīng)，并加入溶劑S₂，進(jìn)行重結(jié)晶，得到科立內(nèi)酯二醇雙羥基衍生物；加入溶劑S₃和酸溶液進(jìn)行伯羥基位置的水解反應(yīng)，制得苯甲酰科立內(nèi)酯粗品；加入溶劑S₄或/和S₅，進(jìn)行重結(jié)晶，一次性制備出相應(yīng)旋光性的苯甲酰科立內(nèi)酯。

本發(fā)明的目的是通過以下方案實(shí)現(xiàn)的：

一種苯甲酰科立內(nèi)酯的制備方法，是在同一反應(yīng)容器中，以科立內(nèi)酯二醇為原料，一次性制備出相應(yīng)旋光性的苯甲酰科立內(nèi)酯，包含以下步驟：

(A)科立內(nèi)酯二醇伯羥基衍生物的制備：向底部帶濾芯的反應(yīng)釜中加入溶劑S₁，加入科立內(nèi)酯二醇，攪拌至溶解，再加入三苯基氯甲烷，進(jìn)行伯羥基位置的烷基化反應(yīng)，控溫10-30℃條件下攪拌反應(yīng)6-12h，至反應(yīng)完全，得含科立內(nèi)酯二醇伯羥基衍生物的溶劑S₁反應(yīng)體系；