[發(fā)明專利]芳基脂肪酸衍生物、其藥物組合物和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711469093.2
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN109988065A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發(fā)明（設計）人: 梁鑫淼;趙耀鵬;徐芳芳;張秀莉;周晗;尹雅蕾;劉揚;侯滔;喬亞麗;于龍
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07C59/68
• 分類號: C07C59/68;C07C255/54;C07C69/92;C07C65/21;A61K31/192;A61K31/277;A61K31/235;A61P3/10;A61P3/04;A61P29/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 毛薇;李馨

本發(fā)明提供一系列芳基脂肪酸類衍生物，可用于制備治療或預防與FFA4或FFA1受體激動相關疾病的藥物。由式I表示的化合物、其藥學上可接受的鹽、游離酸、溶劑化物或多晶形物：其中，n是1到5之間的整數(shù)；R₁表示H、C_1?4烷基、COOC_1?3烷氧羰基、羧基、C_1?3烷氧基、CN、鹵素、CF₃、取代或未取代的苯基；R₂、R₃和R₅分別獨立地表示H、C_1?3烷基、C_1?3烷氧基、CN、鹵素或CF₃；R₄表示H、C_1?4烷基、COOC_1?3烷氧羰基、羧基、C_1?3烷氧基、CN、鹵素或CF₃。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，提供了芳基脂肪酸衍生物、其藥物組合物和用途。

背景技術

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病基本分為四類，包括Ⅰ型(胰島素依賴型)、Ⅱ型(非胰島素依賴型)、妊娠型糖尿病以及其他型，其中Ⅱ型占主導，90％以上的糖尿病患者屬于Ⅱ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病的三個特征為高血糖、胰島素分泌受損或者胰島素抵抗。糖尿病會產(chǎn)生許多并發(fā)癥，比如腎病、眼病等。已證明游離脂肪酸受體家族(FFARs)為潛在的治療糖尿病的靶點。FFA4(原名GPR120)屬于游離脂肪酸受體家族，內源性配體為長鏈脂肪酸，如ALA(α-亞麻酸)、EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)等。FFA4受體被激活后，引起下游信號轉導，最終會導致葡萄糖的攝取增加以及GLP-1(腸促胰素)分泌增加。GLP-1可以以葡萄糖依賴的方式促進胰島素的分泌，從而產(chǎn)生降糖作用。同時激活FFA4受體還可以有抗炎作用，已證明DHA的抗炎作用與FFA4受體相關，F(xiàn)FA4受體激活后會破壞炎癥相關的因子TAB2與TAK1/TAB1相互作用。

綜上所述，F(xiàn)FA4與糖尿病等代謝疾病密切相關，F(xiàn)FA4受體激動劑為潛在的治療糖尿病的藥物，因此FFA4受體激動劑的研究具有重要的藥用及研究價值。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于設計、合成活性高、藥效好以及代謝穩(wěn)定性好的一系列芳基脂肪酸類衍生物，可用于制備治療或預防與FFA4或FFA1受體激動相關疾病的藥物。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了由式I表示的化合物、其藥學上可接受的鹽、游離酸、溶劑化物或多晶形物：

其中，

(1)R₁表示H、C_1-4烷基、COOC_1-3烷氧羰基、羧基、C_1-3烷氧基、CN、鹵素、CF₃、取代或未取代的苯基，優(yōu)選地是對甲基苯基；

(2)R₂、R₃和R₅分別獨立地表示H、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、CN、鹵素或CF₃；

(3)R₄表示H、C_1-4烷基、COOC_1-3烷氧羰基、羧基、C_1-3烷氧基、CN、鹵素、CF₃；

n是1到5之間的整數(shù)，優(yōu)選地是2。

在根據(jù)本發(fā)明的化合物中，術語“烷基”表示1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等，優(yōu)選地是甲基。

術語“烷氧羰基”表示具有1到3個碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基等，優(yōu)選地是甲氧羰基。