[發明專利]咖啡酸酯類衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201711469086.2
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108129443B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 孫敬勇;熊山;孫捷;孫皓熠;王景璟;方桂遷;張浩超
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D317/40
• 分類號: C07D317/40
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 吳乃美

1.咖啡酸酯類衍生物，所述咖啡酸酯類衍生物為咖啡酸雜環戊烯酯CF-1或咖啡酸雜環戊烯酯CF-2，

所述CF-1的結構式為，

所述CF-2的結構式為。

2.權利要求1所述的咖啡酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于，將咖啡酸和4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯作為原料，加入碘化鉀進行反應，經分離純化后得到所述咖啡酸酯類衍生物。

3.根據權利要求2所述的咖啡酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）咖啡酸加入無水DMF中溶解后與碳酸鉀冰浴反應；

（2）依次在冰浴條件下加入碘化鉀和4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯，升溫至30-60℃下持續反應得到粗品的咖啡酸雜環戊烯酯；

（3）將粗品的咖啡酸雜環戊烯酯進行柱層析分離，獲得高純度咖啡酸雜環戊烯酯。

4.根據權利要求3所述的咖啡酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于，步驟包括：

(1)將0.055~0.092g咖啡酸原料，加入2~4ml無水DMF中，攪拌后使之完全溶解；在冰浴條件下一邊攪拌一邊加入0.068~0.114g碳酸鉀后，冰浴攪拌兩小時；

(2) 在冰浴攪拌下往反應液中加入0.012~0.021g碘化鉀后，滴加2~4滴4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯；反應液在1小時內逐漸升溫至60℃,55~60℃攪拌2~3個小時，通過薄層色譜法確定反應是否進行完全；

(3) 將上述反應液在攪拌下緩慢倒入7~12ml冰水中，若并無明顯結晶析出：則在反應液中加入6~10ml乙酸乙酯進行萃取，重復萃取兩到三次；若有明顯結晶析出，則進行抽濾，水洗2~3次；50~60℃減壓干燥，得黃褐色粗品；

(4) 將所得產物進行柱層析分離，根據樣品混合物中各組分在固定相和流動相中分配系數不同，將組分分離開來；首先用硅膠柱進行第一次分離，流動相為純二氯甲烷，得到紅褐色咖啡酸酯粗品；又將硅膠提前活化后進行第二次硅膠柱層析分離，流動相為純二氯甲烷，第三次用凝膠柱進行分離層析，流動相為二氯甲烷：甲醇，所述二氯甲烷：甲醇的體積比為1:1，將所得咖啡酸雜環戊烯酯產物標記為CF-1；

反應式如下：

。

5.根據權利要求4所述的咖啡酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中薄層展開劑為氯仿：甲醇：甲酸 =9：1：0.5。

6.根據權利要求3所述的咖啡酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于，步驟包括：

（1）將0.055~0.092g咖啡酸原料，加入2~4ml無水DMF中，攪拌后使之完全溶解；在冰浴條件下一邊攪拌一邊加入0.023~0.039g碳酸鉀后，冰浴攪拌兩小時；

（2）在冰浴攪拌下往混合物中加入0.0045~0.0075g碘化鉀后，滴加0.025~0.041ml4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯；反應液在1小時內逐漸升溫至35℃,30~35℃攪拌2~3個小時，通過薄層色譜法確定反應是否進行完全；

（3）將上述反應液在攪拌下緩慢倒入7~12ml冰水中，若并無明顯結晶析出：則在反應液中加入6~10ml乙酸乙酯進行萃取，重復萃取兩到三次；若有明顯結晶析出，則進行抽濾，水洗2~3次；50~60℃減壓干燥，得黃褐色粗品；

（4）將所得產物進行柱層析分離，根據樣品混合物中各組分在固定相和流動相中分配系數不同，將組分分離開來；首先用硅膠柱進行第一次分離，流動相為二氯甲烷：甲醇，所述二氯甲烷：甲醇的體積比為98:2，得到紅褐色咖啡酸酯粗品；又將硅膠提前活化后進行第二次硅膠柱層析分離，流動相為二氯甲烷：甲醇，所述二氯甲烷：甲醇的體積比為98:2，第三次用凝膠柱進行分離層析，流動相為二氯甲烷：甲醇，所述二氯甲烷：甲醇的體積比為1:1，將所得咖啡酸雜環戊烯酯產物標記為CF-2；

反應式如下：

。

7.根據權利要求6所述的咖啡酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中薄層展開劑為氯仿：甲醇：甲酸 =9：1：0.5。