[發明專利]咖啡酸酯類衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201711469086.2
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108129443B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 孫敬勇;熊山;孫捷;孫皓熠;王景璟;方桂遷;張浩超
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D317/40
• 分類號: C07D317/40
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 吳乃美

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種咖啡酸雜環戊烯酯衍生物及其制備方法。以咖啡酸為原料進行結構修飾，對其中的酚羥基和羧基加以酯化，通過控制反應溫度和反應物的用量，分別合成兩種全新的咖啡酸雜環戊烯酯CF?1,CF?2，兩者表現出較優的生物活性和較高的藥用價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種咖啡酸雜環戊烯酯衍生物及其制備方法。

背景技術

咖啡酸(caffeic acid，CA)是一類天然存在酚酸類化合物，化學名：3-(3，4-二羥基苯基)-2-丙烯酸，別稱：3,4-二羥基肉桂酸，化學式：C₉H₈O₄，分子量：180.15，CAS號：331-39-5，淡黃色結晶粉末，不易溶于冷水，在熱水及乙醇中易溶。它的化學結構里存在不飽和雙鍵，并具有酚酸的部分化學性質。咖啡酸廣泛地分布在不同地域的各種植物中，大量存在于一支黃花(菊科植物)的全草、纈草(敗醬科植物)的根、茵陳(菊科植物)、山里紅(薔薇科植物)的果實、菜薊(菊科植物)的葉、檸檬(蕓香科植物)的果皮和金銀花(忍冬科植物)等多種中草藥植物中。咖啡酸片是已經作為臨床應用的主要制劑，它的質量標準在《中華人民共和國衛生部藥品標準》(化學藥品及制劑第一冊)中有記載。

咖啡酸的化學結構式：

咖啡酸是一種在自然界中存在的抗氧化劑，咖啡酸能夠協助清除自由基，降低低密度脂蛋白氧化程度，同時還能減少鐵離子與其它物質的螯合能力。例如，我們可以利用它的清除自由基和抗氧化功能，在局部使用可以對紫外線刺激造成的曬傷等有一定效果。同時，在一些美容美白類產品中加入適量(百分之零點五到二)更有增白之功效。這正是利用了咖啡酸在低濃度時可減緩黑色素產生。另外，為增強光澤度，我們也常在染料中加入適量。

咖啡酸存在于多種食物食品中，它不僅在穩定性、營養價值、藥用價值等多方面有影響，而且還具有很多與其它藥物不同或優越的的生物活性，如抗病毒、抗蛇毒、抗菌、心血管保護作用、抗腫瘤等活性。對于咖啡酸的藥用價值，人們通常根據咖啡酸的藥理作用制成咖啡酸片，它是一類常見止血、升高血漿白細胞含量的藥物，具有收縮、增強和鞏固微血管以及提高凝血因子作用。由于它兼具升高白細胞和血小板的作用，特別適用于內、外、婦科手術出血過多時的止血情況。根據文獻報道，給予大鼠一定量的咖啡酸，能夠明顯地增強它的中樞興奮性，并且顯著地加速膽汁分泌量。口服時，能增加體內胃酸分泌量，使子宮張力迅速變強。咖啡酸對大鼠產生的勻漿脂質類過氧化物非常敏感，因此可以用來監測這種物質的產生。經過檢測，咖啡酸片對測試病人的生命體征(如血壓、呼吸頻率等等)并無不良影響。對腎臟，肝臟經檢測也沒有毒性。所以，可得出咖啡酸片在毒理學角度上是一種無明顯副作用的藥物。它的結構式中側鏈上含共軛雙鍵，是一類熒光物質，能夠在紫外光條件下呈現藍色熒光，這更是為薄層色譜法提供了有利條件。

咖啡酸是苯丙素類化合物中的簡單苯丙素類天然化合物。苯丙素類化合物在自然界中分布非常廣泛，包括簡單苯丙素、香豆素、木脂素、木質素、黃酮類等天然芳香族化合物。苯丙素類化合物是一類具有生物活性的化學成分。藥物的結構在一定程度上影響著其在體內的吸收特性。游離香豆素、黃酮類化合物脂溶性較大，易于吸收，主要通過被動擴散方式透過生物膜。簡單苯丙素類以咖啡酸、桂皮酸、對羥基桂皮酸、阿魏酸等為常見。咖啡酸極性大，灌胃后絕對生物利用度低，不容易被機體吸收利用，這一問題限制和影響了咖啡酸的臨床應用。咖啡酸制劑目前有咖啡酸片上市，其適應癥為：用于外科手術時預防出血或止血，以及內科、婦產科等出血性疾病的止血；也用于各種原因引起的白細胞減少癥、血小板減少癥。咖啡酸作為止血類藥物，其吸收利用越快越高越好。因此，如何提高咖啡酸的生物利用度，是提高咖啡酸療效需要解決的重要技術問題。