[發(fā)明專利]一種酰胺和酯的衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

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• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN107973744A
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 竇玉玲
• 申請（專利權(quán)）人: 竇玉玲
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;A61K31/4035;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成及藥理活性領(lǐng)域，涉及一種酰胺和酯的衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是危害人類健康的疾病之一，位居各類疾病死亡率的前列。癌癥是一種死亡率極高的惡性疾病，治療難度高，死亡率，給患者和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道顯示，在20世紀(jì)70年代，我國中國癌癥由10.13%增加至22.32%，死亡增加率為82.11%。癌癥是排在城市死亡的第一位，在農(nóng)村排列為第二位。目前排在我國癌癥前十位的是：肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌、女性乳腺癌、胰腺癌、淋巴癌、膀胱癌與甲狀腺癌。肺癌是城市男性常見病癥，乳腺癌是城市女性常見癌癥；胃癌是農(nóng)村男女發(fā)病首位，肺癌死亡率占據(jù)最高位。癌癥藥物的開發(fā)長期以來一直是研發(fā)的熱點(diǎn)，化學(xué)類藥物和生物類藥物爭相角逐，但是新的有效的惡性腫瘤治療藥物依然需求迫切。

本發(fā)明通過化學(xué)合成手段獲得新型結(jié)構(gòu)的酰胺和酯的衍生物，并且通過藥理實(shí)驗(yàn)確定次化合物的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的酰胺和酯的衍生物式（Ⅰ），其結(jié)構(gòu)為

。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的酰胺和酯的衍生物式（Ⅰ）在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，所述腫瘤為惡性腫瘤，所述惡性腫瘤為實(shí)體瘤或非實(shí)體瘤。

進(jìn)一步地，所述實(shí)體瘤為肝癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、乳腺癌，所述非實(shí)體瘤為白血病。

為進(jìn)一步說明本發(fā)明所述的酰胺和酯的衍生物具有治療惡性腫瘤的效果，在試驗(yàn)例部分采用體外和體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明酰胺和酯的衍生物式（Ⅰ）的抗腫瘤活性。

體外抗腫瘤活性篩選發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的酰胺和酯的衍生物中三氟甲基的對于腫瘤細(xì)胞的抑制是必須的，與不具有三氟甲基的結(jié)構(gòu)相比較在MTT法測定中具有數(shù)量級差異，結(jié)構(gòu)中存在兩個(gè)三氟甲基活性高于單個(gè)三氟甲基。通過體外MTT法測試的腫瘤細(xì)胞可以推斷對肝癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病具有療效。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的酰胺和酯的衍生物式（Ⅰ），其合成路線為：

。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的酰胺和酯的衍生物式（Ⅰ）的合成步驟為：

（1）將2-溴甲基-4-硝基苯酚溶于吡啶中，體系保持低溫，加入苯三酸酐酰氯，室溫反應(yīng)4小時(shí)后反應(yīng)液加入到堿性的水溶液中，用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相經(jīng)干燥后濃縮，殘余物用乙醚和正己烷重結(jié)晶；

（2）在冰乙酸中用3-三氟甲基苯胺將上面得到的1,3-二氧-1,2-二氫苯并呋喃-5-甲酸-2-溴甲基-4-硝基苯酯氨解，反應(yīng)完成后經(jīng)過濃縮、萃取、洗滌，最后用乙醇和丙酮重結(jié)晶得到產(chǎn)品；

（3）在甲醇和四氫呋喃混合溶劑中，用還原劑將上面得到的化合物中的硝基還原為氨基，得到1,3-二氧-2-(3-三氟甲基苯基異吲哚啉) -5-甲酸-4-胺基-2-溴甲基苯酯產(chǎn)品；

（4）將上面的產(chǎn)品在二氯甲烷中與3-三氟甲基苯甲酰氯低溫下反應(yīng)，完成后用有機(jī)溶劑萃取洗滌干燥后，濃縮溶劑，經(jīng)柱色譜分離得到1,3-二氧-2-(3-三氟甲基苯基異吲哚啉) -5-甲酸-2-溴甲基-4-(3-三氟甲基苯酰胺基)苯酯產(chǎn)品；

（5）上步得到的產(chǎn)品在催化劑條件下與2-呋喃硼酸反生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到最終產(chǎn)品1,3-二氧-2-(3-三氟甲基苯基異吲哚啉) -5-甲酸-2-(呋喃-2-甲基)-4-(3-三氟甲基苯酰胺基)苯酯。

進(jìn)一步地，所述步驟（1）中的低溫是指10℃以下，優(yōu)選0℃以下，萃取用的有機(jī)溶劑是指乙酸乙酯、二氯甲烷等，優(yōu)選二氯甲烷；重結(jié)晶所用乙醚和正己烷的比例為1:1.5-1:4，優(yōu)選1:3。

進(jìn)一步地，所述步驟（2）中所述重結(jié)晶溶劑丙酮和乙醇的比例為1:2-1:8，優(yōu)選1:4-1:5。

進(jìn)一步地，所述步驟（3）中反應(yīng)溶劑甲醇和四氫呋喃的比例為1:2，所用的還原劑為硼氫化鈉、四氫鋁鋰等，優(yōu)選硼氫化鈉。

進(jìn)一步地，所述步驟（5）中suzuki偶聯(lián)的催化劑選自Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂等，優(yōu)選Pd(PPh₃)₄。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。

具體實(shí)施方式