[發明專利]一種酰胺和酯的衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201711466879.9
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN107973744A
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發明（設計）人: 竇玉玲
• 申請（專利權）人: 竇玉玲
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;A61K31/4035;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種酰胺和酯的衍生物，其結構為式（Ⅰ），

。

2.如權利要求1所述的酰胺和酯的衍生物式（Ⅰ）在抗腫瘤藥物中的應用。

3.如權利要求2所述的應用，其特征是，所述腫瘤為惡性腫瘤，所述惡性腫瘤為實體瘤或非實體瘤。

4.如權利要求1所述的酰胺和酯的衍生物式（Ⅰ），其合成路線為：

。

5.如權利要求1或4所述的酰胺和酯的衍生物的合成步驟為：

（1）將2-溴甲基-4-硝基苯酚溶于吡啶中，體系保持低溫，加入苯三酸酐酰氯，室溫反應4小時后反應液加入到堿性的水溶液中，用有機溶劑萃取，有機相用水、飽和食鹽水洗滌，有機相經干燥后濃縮，殘余物用乙醚和正己烷重結晶；

（2）在冰乙酸中用3-三氟甲基苯胺將上面得到的1,3-二氧-1,2-二氫苯并呋喃-5-甲酸-2-溴甲基-4-硝基苯酯氨解，反應完成后經過濃縮、萃取、洗滌，最后用乙醇和丙酮重結晶得到產品；

（3）在甲醇和四氫呋喃混合溶劑中，用還原劑將上面得到的化合物中的硝基還原為氨基，得到1,3-二氧-2-(3-三氟甲基苯基異吲哚啉) -5-甲酸-4-胺基-2-溴甲基苯酯產品；

（4）將上面的產品在二氯甲烷中與3-三氟甲基苯甲酰氯低溫下反應，完成后用有機溶劑萃取洗滌干燥后，濃縮溶劑，經柱色譜分離得到1,3-二氧-2-(3-三氟甲基苯基異吲哚啉) -5-甲酸-2-溴甲基-4-(3-三氟甲基苯酰胺基)苯酯產品；

（5）上步得到的產品在催化劑條件下與2-呋喃硼酸反生suzuki偶聯反應，得到最終產品1,3-二氧-2-(3-三氟甲基苯基異吲哚啉) -5-甲酸-2-(呋喃-2-甲基)-4-(3-三氟甲基苯酰胺基)苯酯。

6.如權利要求5所述的酰胺和酯的衍生物的合成步驟，其特征是，所述步驟（1）中的低溫是指10℃以下，優選0℃以下，萃取用的有機溶劑是指乙酸乙酯、二氯甲烷等，優選二氯甲烷；重結晶所用乙醚和正己烷的比例為1:1.5-1:4，優選1:3。

7.如權利要求5所述的酰胺和酯的衍生物的合成步驟，其特征是，所述步驟（2）中重結晶溶劑丙酮和乙醇的比例為1:2-1:8，優選1:4-1:5。

8.如權利要求5所述的酰胺和酯的衍生物的合成步驟，其特征是，所述步驟（3）中反應溶劑甲醇和四氫呋喃的比例為1:2，所用的還原劑為硼氫化鈉、四氫鋁鋰等，優選硼氫化鈉。

9.如權利要求5所述的酰胺和酯的衍生物的合成步驟，其特征是，步驟（5）中suzuki偶聯的催化劑選自Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂等，優選Pd(PPh₃)₄。