[發明專利]一種綠膿桿菌來源的喹啉類化合物JH62及其應用

有效

• 申請號: 201711464720.3
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108084088B
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 張煉輝;王建和
• 申請（專利權）人: 華南農業大學
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;A61K31/47;A61P35/00;A61P35/02;C12P17/12;C12R1/385
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 單香杰

本發明屬于醫藥技術領域，具體公開了一種綠膿桿菌來源的喹啉類化合物JH62，其結構式如式(I)所示：所述JH62具有親水的頭部和疏水性的尾部，可自由通過任何生理屏障，能特異識別細胞中的Stat3蛋白并與其結合；本發明還公開了所述喹啉類化合物JH62在制備抑制腫瘤生長藥物中的應用，JH62通過直接結合Stat3蛋白，一方面抑制Stat3的同二聚體形成來降低Stat3功能，另一方面阻斷了Stat3與轉運蛋白GRIM19的結合從而使其不能進入線粒體，最終導致線粒體功能破壞，腫瘤細胞死亡，且對正常細胞的毒性小，在腫瘤治療方面有較好的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及一種綠膿桿菌來源的喹啉類化合物JH62及其應用。

背景技術

隨著當今人們生活水平的提高和醫療條件的改善，人類的平均壽命提高很多。但因為環境，生活習慣和飲食習慣等因素的影響，癌癥的發病率越來越高。根據世界衛生組織報告，2015年全世界有超900萬人死于癌癥，到2030年將有1200萬人死于癌癥。癌癥己是僅排在心血管疾病之后的第二大死因。當前治療癌癥的主要化學藥物包括順鉬、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、奧沙利鉬等，這些藥物都是通過非特異性地抑制細胞生長從而使細胞死亡來達到治療的目的，雖然殺死了腫瘤細胞，但對人體正常細胞以及骨髓、消化道、肝、腎等正常組織也帶來損害。因此尋找具有特異性的靶標以及針對這種靶標的特異性藥物顯得非常迫切。腫瘤的靶向治療及個體化治療具有以下優點：特異性好、針對性強，患者耐受性較好，效果明顯，毒副反應相對較低。目前常見的分子靶向抗腫瘤藥物主要有蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體兩類。

信號傳遞和激活轉錄因子3(Stat3)在生物體正常發育、炎癥、自身免疫、代謝以及癌癥發生發展中起著重要作用。現已發現有少量的Stat3存在于線粒體中，對線粒體的電子呼吸鏈起正調控作用。大量的研究表明，線粒體中的Stat3除了在細胞代謝中起關鍵作用以外，在細胞死亡、發育、癌癥轉化中也有很重要的作用。在人腫瘤中Stat3異常活化現象相當普遍，許多腫瘤細胞通過Stat3活化來更好地抵制死亡。而線粒體Stat3在腫瘤的發生和癌癥的發展過程中有更重要的功能，線粒體Stat3在原癌基因的轉化和腫瘤的發生中是代謝開關的必要成分，在癌細胞中線粒體Stat3促進呼吸鏈復合物的活性，這樣可以產生更多的ATP；此外，線粒體Stat3在腫瘤的發生中還抑制ROS的產生。目前已開發一些直接以Stat3為靶標的Stat3抑制藥物，很多都是通過影響Stat3二聚體的形成或Stat3與DNA的結合，很少有見直接影響線粒體Stat3的藥物。目前尚未見有能夠直接特異性結合Stat3，進而影響Stat3活性導致細胞死亡的小分子化合物。

發明內容

本發明為了克服現有技術的上述不足，提供一種綠膿桿菌來源的喹啉類化合物JH62。本發明所提供的JH62通過直接結合Stat3蛋白，一方面抑制Stat3的同二聚體形成來降低Stat3功能，另一方面阻斷了Stat3與轉運蛋白GRIM19的結合從而使其不能進入線粒體，最終導致線粒體功能破壞，細胞死亡。

本發明的另一目的在于提供所述喹啉類化合物JH62在制備抑制腫瘤生長藥物中的應用。

本發明的另一目的在于提供一種Stat3蛋白活性抑制劑。

本發明的另一目的在于提供一種抑制腫瘤細胞生長的藥物或制劑。

本發明的另一目的在于提供一種抑制細胞中Stat3蛋白活性的方法。

本發明的另一目的在于提供一種抑制Stat3蛋白過表達的細胞生長的方法。

本發明的另一目的在于提供一種誘導細胞死亡或細胞周期停滯的方法。