[發明專利]一種伊曲康唑的中間體化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201711464552.8
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN109970669B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發明（設計）人: 和波;周偉澄;郝群;劉珍仁
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07D405/14
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;馬莉華

本發明提供了一種伊曲康唑的中間體化合物的制備方法，具體地，本發明提供了一種式2化合物的制備方法，所述方法包括步驟：在惰性溶劑中，用式3化合物與式4化合物反應，得到式2化合物。所述方法可以一步完成成環和丁基化反應，且無需進行保護基保護，收率高，原子經濟性好。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體地，本發明提供了一種伊曲康唑的中間體化合物的制備方法。

背景技術

伊曲康唑(英文名：itraconazole)，化學名為：順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美國強生公司研制開發的一種真菌細胞膜色素P450氧化酶抑制劑，臨床上主要用于治療深部真菌所引起的感染。

伊曲康唑結構式如下：

在伊曲康唑制備過程中，中間體2的合成為合成路線的要點。本發明的中間體化合物2可通過與化合物7的親核取代反應制得伊曲康唑，可以參照路線一或二涉及的文獻中制備伊曲康唑的方法。

現有的伊曲康唑中間體2合成路線主要有以下兩條：

路線一：(參考文獻：WO2008/124132)

該路線中，化合物5與化合物4經環合生成化合物6，再通過脫保護得到中間體2。該合成方法的脫保護步驟，從化合物6到化合物2的合成，需要使用腐蝕性試劑氫溴酸，該步反應對設備要求較高，且會帶來較多的三廢排放。

路線二：(參考文獻：J.Med.Chem.1984,27(7):pp 894–900)

該路線中，從化合物9到化合物6的合成，需要使用烷基化試劑2-溴丁烷，該步反應收率低，因此增加了生產成本。除此以外，這一方法同樣存在路線一所提及的缺點。

綜上所述，本領域迫切需要一種收率高，產物純度高且易于分離的式2化合物的制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種收率高，產物純度高，且易于分離的式2化合物的制備方法。

本發明的第一方面，提供了一種式2化合物的制備方法，所述方法包括步驟：

在有機溶劑中，用式3化合物與式4化合物反應，得到式2化合物；其中，R選自下組：苯基、甲基、乙基。

在另一優選例中，所述的反應在有機堿的作用下進行。

在另一優選例中，所述的有機堿選自下組：N,N-二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，或其組合。

在另一優選例中，所述的惰性溶劑選自下組：二甲苯，或甲苯和二甲基亞砜的混合溶液。

在另一優選例中，所述的反應中，所述的化合物3和化合物4的摩爾比為1:0.5-3，優選為1:1-2。

在另一優選例中，所述的反應中，所述的化合物3和有機堿的摩爾比為1:0.8-2，優選為1:1-1.5。

在另一優選例中，所述的反應中，反應溫度為110-140℃。

在另一優選例中，所述的反應中，反應時間為10-30h。

本發明的第二方面，提供了一種伊曲康唑的制備方法，所述方法包括步驟：

用如本發明第一方面所述的方法制備式2化合物；和