[發明專利]一種卡培他濱中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201711463552.6
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN107936075A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 趙孝杰;蘇曼
• 申請（專利權）人: 山東鉑源藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司37105
• 代理人: 朱彩霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種卡培他濱中間體的合成方法。

背景技術

卡培他濱(Capecitabine)是一種可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，由羅氏公司研制，商品名稱為希羅達，能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質(protein)合成。適用于紫杉醇和包括有蒽環類抗生素化療方案治療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療。主要用于晚期原發性或轉移性乳腺癌，直腸癌、結腸癌和胃癌的治療。有希羅達嚴重副反應或對氟脲嘧啶(卡培他濱的代謝產物)有過敏史者禁用卡培他濱。

2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟-N4-正戊氧羰基胞苷是卡培他濱的一種重要的中間體，現在主要的合成方法是通過2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯反應得到2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷，反應式如下：

楊建楠等，卡培他濱的合成工藝研究(中國藥師，2011年14卷6期)一文中，記載將2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷25g(76mmol)溶于二氯甲烷65ml和吡啶12.8ml的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻下，將氯甲酸正戊酯16ml(108mmol)緩慢滴加到反應瓶中，控制滴加速度，使溫度控制-5℃。滴畢升至室溫攪拌30min，TLC跟蹤反應進度(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝8:1)(V/V)，λ＝254nm紫外光熒光顯色)。反應液減壓濃縮至干，得到黃色粘稠液體，加入乙酸乙酯250ml，飽和碳酸氫鈉180ml，萃取分液，水相用乙酸乙酯(120ml×2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水150ml洗滌后，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干得到2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷38.5g。

此反應要求反應溫度低(-5℃)不易控制，且由于氯甲酸正戊酯比較活潑，反應過程易產生雜質。另外，上述路線中使用有機堿吡啶，后處理過程中吡啶比較難除去，吡啶殘留高，毒性很大，又由于吡啶在有機相和水相中互溶，導致廢水難于處理，造成環境污染。

申請號201210560079.4，發明名稱為一種2＇3＇-二-O-乙?；?5＇-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制備方法的發明專利申請，以無水碳酸鈉或無水碳酸鉀為堿，以季銨鹽為相轉移催化劑，以4﹣取代基吡啶為催化劑，2＇3＇-二-O-乙?；?5＇-脫氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯進行酰胺化反應得到2＇3＇-二-O-乙?；?5＇-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。所述反應溫度為20℃至溶劑體系的沸點。該發明采用無水碳酸鈉或無水碳酸鉀代替毒性比較大的有機堿吡啶，同時通過對反應條件進行調整，取得了理想的收率(產品收率≥85％)和產品純度(產品純度≥98.0％)。但是，同樣由于氯甲酸正戊酯比較活潑，反應過程易產生雜質。這是因為氯甲酸正戊酯中含有酰氯基團，酰氯中的氯原子有吸電子效應，增強了碳的親電性，使酰氯更容易受到親核試劑的進攻，而且Cl^-也是一個很好的離去基團，因此原料氯甲酸正戊酯的化學性質非?；顫?，易產生雜質。且氯甲酸正戊酯市場價格較高，大約在130元/kg，增加了成產成本。

發明內容

本發明克服現有技術的不足，提供了一種卡培他濱中間體2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷的合成方法。

本發明采用的具體方案是：一種卡培他濱中間體的合成方法，由2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷和羰基二咪唑、正戊醇在低溫條件下反應生成2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷。

本發明的具體反應方程式如下：

本發明一種卡培他濱中間體的合成方法，具體包括以下步驟：

a.向反應瓶中加入溶劑、2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷、羰基二咪唑、正戊醇，控溫20℃～25℃反應3.8～5小時，TLC監控反應完全(展開劑，二氯甲烷：甲醇＝20：1)；

b.向反應液中加入10％鹽酸溶液洗滌，分出有機層；再用純化水洗滌，分出有機層，控制水浴溫度50℃～60℃，減壓濃縮有機層至干，向殘留物中加入乙酸乙酯，正己烷攪拌30分鐘，降溫至10℃以下，開始抽濾，得白色固體，控溫60℃～70℃，烘干得2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷。

優選地，所述步驟a中溶劑為二氯甲烷。

優選地，所述步驟a中反應溫度為20℃。