[發(fā)明專利]一種帕布昔利布中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711463418.6
• 申請(qǐng)日: 2017-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN107903263B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂紅超;朱義勝;李彪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東鉑源藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 濟(jì)南誠(chéng)智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發(fā)明公開了一種帕布昔利布中間體的合成方法。該方法以2,4?二氯?5?溴嘧啶為起始原料，首先通過(guò)格氏反應(yīng)將5位溴取代后，再與硼基取代試劑反應(yīng)生成芳香基硼酸，再與3?碘巴豆酸甲酯通過(guò)suzuki反應(yīng)進(jìn)行偶聯(lián)，再將嘧啶環(huán)在有機(jī)堿的存在下與環(huán)戊胺進(jìn)行取代反應(yīng)，最后進(jìn)行氨酯交換成環(huán)得到帕布昔利布中間體2?氯?8?環(huán)戊基?5?甲基?8H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?酮。本發(fā)明的貴金屬鈀碳趁熱過(guò)濾后重復(fù)回收利用，操作簡(jiǎn)單，原料簡(jiǎn)單易得，產(chǎn)品收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種帕布昔利布中間體——2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法。

背景技術(shù)

帕布昔利布(palbociclib)是首款成功開發(fā)上市的CDK抑制劑，聯(lián)合來(lái)曲唑作為內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案，用于治療ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌。這個(gè)適應(yīng)證是根據(jù)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)的。對(duì)此適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的證明和描述。輝瑞制藥Pfizer Inc已于2015年批準(zhǔn)上市，是晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的福音，將有廣闊的市場(chǎng)前景。

2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮是合成帕布昔利布的關(guān)鍵中間體，其目前常用的合成方法為WO2008032157公開的方法。具體為：以5-溴-2,4-二氯嘧啶為原料，與環(huán)戊胺發(fā)生縮合反應(yīng)后選擇性得到化合物3A后，然后在二(氰基苯)二氯化鈀、三苯基膦作用下與巴豆酸成環(huán)得到2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。該方法中需要使用價(jià)格昂貴的二(氰基苯)二氯化鈀，該催化劑為均相催化劑，在工業(yè)上回收困難，同時(shí)還采用了價(jià)格較高的三苯基膦。而且該反應(yīng)的后一步反應(yīng)的步驟復(fù)雜，產(chǎn)品的收率低(總收率不足60％)，不適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種帕布昔利布中間體——2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法。該方法以2,4-二氯-5-溴嘧啶為起始原料，首先通過(guò)格氏反應(yīng)將5位溴取代后，再與硼基取代試劑反應(yīng)生成芳香基硼酸，再與3-碘巴豆酸甲酯通過(guò)suzuki反應(yīng)進(jìn)行偶聯(lián)，再將嘧啶環(huán)在有機(jī)堿的存在下與環(huán)戊胺進(jìn)行取代反應(yīng)，最后進(jìn)行氨酯交換成環(huán)得到最終產(chǎn)品。本發(fā)明的貴金屬鈀碳趁熱過(guò)濾后重復(fù)回收利用，操作簡(jiǎn)單，原料簡(jiǎn)單易得，產(chǎn)品收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種帕布昔利布中間體的合成方法，其特征是，包括以下步驟：

1)化合物I(2,4-二氯-5-溴嘧啶)經(jīng)格氏反應(yīng)將5位溴做成格氏試劑，再與硼基取代試劑反應(yīng)完畢后，經(jīng)酸水解得到化合物II，即2,4-二氯嘧啶-5-硼酸；

2)在鈀碳和有機(jī)堿存在下，化合物II與3-碘巴豆酸甲酯進(jìn)行SUZUKI偶聯(lián)，制得化合物III，即3-(2,4-二氯嘧啶基-5-基)-2-丁烯酸甲酯；

3)在堿性化合物存在下，化合物III與環(huán)戊胺反應(yīng)，得到化合物IV，即3-(2-氯-4-環(huán)戊基-嘧啶基-5-基)-2-丁烯酸甲酯；

4)將化合物IV在有機(jī)溶劑中加熱，進(jìn)行氨酯交換分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物V，即帕布昔利布中間體2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。

合成路線如下所示：

優(yōu)選的，所述步驟1)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、乙醚，硼基取代試劑可以為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯等。

優(yōu)選的，所述步驟2)中的反應(yīng)溶劑可以為甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑。有機(jī)堿可以為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為65-80℃，反應(yīng)完成后趁熱回收鈀碳，下批直接套用。