[發明專利]神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝在審
| 申請號： | 201711463011.3 | 申請日： | 2017-12-29 |
| 公開（公告）號： | CN108084167A | 公開（公告）日： | 2018-05-29 |
| 發明（設計）人： | 桂平年;雷紹青 | 申請（專利權）人： | 湖北廣辰藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D407/06 | 分類號： | C07D407/06;C07D309/14 |
| 代理公司： | 重慶中之信知識產權代理事務所(普通合伙) 50213 | 代理人： | 張景根 |
| 地址： | 443000 湖北省宜*** | 國省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 神經氨酸酶抑制劑 扎那米韋類似物 合成工藝 反應釜 提純 催化劑 間氯過氧苯甲酸 有機化學技術 吡喃葡萄糖基 生物利用率 亞硫酸溶液 工藝合成 溶劑萃取 亞硫酸鈉 乙酰氨基 扎那米韋 丙烯 類似物 乙酰基 甲醇 脫氧 乙腈 并用 | ||
1.神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：包括以下步驟：
A.將3-(2-乙酰氨基-2-脫氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反應釜中，然后再向反應釜加入乙腈和催化劑Ⅰ，攪拌均勻后，加入間氯過氧苯甲酸，繼續攪拌至反應完全；最后加入亞硫酸鈉，繼續攪拌1～1.5h后，減壓濃縮、提純后，得到中間產物Ⅰ；
B.將步驟A得到的中間產物Ⅰ加入到反應釜中，然后加入甲醇和催化劑Ⅱ，攪拌均勻后，升溫至50～60℃，至反應完全后，加入亞硫酸溶液，并用溶劑萃取后，減壓濃縮，提純得到(2R,3R,4R,5S,6S)-5-乙酰氨基-6-(2-羥基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氫-2H-吡喃-3,4-二乙酸酯，即所述神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物。
2.如權利要求1所述的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：步驟A中，所述催化劑Ⅰ為六水合高氯酸鈷。
3.如權利要求2所述的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：步驟A中，所述3-(2-乙酰氨基-2-脫氧-3,4,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烯與催化劑Ⅰ的摩爾比為(25～30):1。
4.如權利要求1所述的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：步驟A中，所述加入間氯過氧苯甲酸，繼續攪拌的時間為35～45min。
5.如權利要求1所述的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：步驟A中，所述提純方式為柱層析，所采用的溶劑為二氯甲烷和甲醇，質量比為(35～40):1。
6.如權利要求1所述的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：步驟B中，所述催化劑Ⅱ為2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌。
7.如權利要求6所述的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：步驟B中，所述中間產物Ⅰ與催化劑Ⅱ的摩爾比為(2～2.2):1。
8.如權利要求1所述的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：步驟B中，所述萃取使用的溶劑為二氯甲烷和甲醇，質量比為(7～8)：1；萃取次數為5～8次。
9.如權利要求1所述的神經氨酸酶抑制劑扎那米韋類似物的合成工藝，其特征在于：步驟B中，所述提純方式為柱層析，所采用的溶劑為二氯甲烷和甲醇，質量比為(30～35):1。
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